Investigación clínica que evalúa la seguridad y la eficacia de la radioterapia intraarterial selectiva con holmio 166 en combinación con atezolizumab y bevacizumab para el carcinoma hepatocelular no resecable (HOLMBRAVE)

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres ≥ 18 años
• El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico de la investigación.
• El paciente debe poder cumplir con el procedimiento de investigación, la recolección de muestras de tejido y sangre y estar dispuesto a cumplir con las visitas y los procedimientos de investigación según el plan de investigación clínica.
• Los pacientes deben tener confirmación patológica de HCC.
• El CHC clasificado como estadio C de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)
• El equipo multidisciplinario y el cirujano hepático deben considerar al paciente como no resecable, y no elegible para trasplante hepático
• El paciente debe ser elegible para la terapia combinada de atezolizumab y bevacizumab de primera línea. Los pacientes tratados previamente con una terapia local son elegibles.
• Paciente con CHC intrahepático activo.
• Los pacientes con o sin infección viral activa (es decir, HCV, HBV) son elegibles. En caso de hepatitis B activa, el paciente debe ser tratado con una terapia anti-VHB durante el procedimiento de investigación.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según lo definido por los criterios mRECIST para la evaluación de la respuesta.
• Estado ECOG de 0 o 1 (Apéndice 2).
• Esperanza de vida de ≥ 12 semanas en el momento del consentimiento informado según la evaluación del investigador.

• Función adecuada del órgano definida por lo siguiente:

  1. Glóbulos blancos (WBC) ≥ 2000/mL
  2. Plaquetas ≥ 70 × 103/mL
  3. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL
  4. Creatinina < 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
  5. ALT y AST ≤ 3 × LSN
  6. Lipasa y amilasa ≤ 1,5 × LSN
  7. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN
• Child-Pugh A, sin antecedentes de encefalopatía o ascitis clínicamente significativa

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo de β-HCG en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores al registro. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Las pacientes sexualmente activas deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos efectivos*, uno de ellos un método de barrera, o abstenerse de la actividad sexual durante la investigación clínica y durante al menos 6 meses después de la última administración del fármaco del procedimiento de investigación o deben abstenerse de la actividad heterosexual durante este mismo período**.

  * Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen métodos anticonceptivos únicos o combinados que dan como resultado una tasa de fracaso de < 1 % por año, como: ligadura de trompas, esterilización masculina, implantes hormonales, uso adecuado de métodos hormonales combinados orales o inyectados (p. ej., dos métodos de barrera como un condón y un capuchón cervical) se pueden combinar para lograr una tasa de fracaso de <1% por año. Los métodos de barrera siempre deben complementarse con el uso de un espermicida.

  ** La abstinencia es aceptable solo si está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

• Los pacientes varones sexualmente activos deben aceptar usar preservativos durante la investigación clínica y durante al menos 7 meses después de la última administración del fármaco del procedimiento de investigación. Además, se recomienda que la pareja femenina en edad fértil utilice un método anticonceptivo altamente eficaz durante la misma duración.
• Los pacientes serán elegibles para someterse a biopsias tumorales previas al tratamiento y durante el tratamiento. Los pacientes que no den su consentimiento para una biopsia tumoral previa al tratamiento o que no tengan lesiones accesibles no serán elegibles.
• Los pacientes deben estar afiliados a un sistema de seguridad social o ser beneficiarios del mismo

Criterio de exclusión:

• Se excluyen los pacientes con neoplasia maligna previa, excepto aquellos con neoplasias malignas previas tratados hace más de 2 años (en el momento del consentimiento informado) con intención curativa sin evidencia de enfermedad durante el intervalo y que el Investigador considere que presentan un riesgo bajo. para la recurrencia, será elegible.
• Una afección médica conocida o subyacente que, en opinión del investigador, podría hacer que la administración de una combinación de procedimientos de investigación fuera peligrosa para el sujeto o podría afectar negativamente la capacidad del sujeto para cumplir o tolerar la investigación clínica.
• Requerimiento de oxígeno suplementario diario
• Radioterapia externa previa al hígado
• Anatomía vascular anormal no corregible en el angiograma previo a la evaluación que daría lugar a un reflujo significativo de sangre arterial hepática al pulmón, estómago, páncreas o intestino
• Trombosis completa de la vena porta principal
• Antecedentes o enfermedad autoinmune activa con las siguientes excepciones: pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo, pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable y pacientes con trastornos cutáneos autoinmunes leves (como eczema o dermatitis atópica que afecta <10% de la piel) pueden ser elegibles para esta investigación clínica
• Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores al ingreso a la investigación clínica: infarto de miocardio, angina no controlada, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.
• Antecedentes confirmados de encefalitis, meningitis o convulsiones no controladas en el año anterior al consentimiento informado.
• Examen de sangre positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Los pacientes con infección por VIH controlada bajo terapia antirretroviral y recuentos normales de células T CD4+ (>500/mm3) podrían ser considerados elegibles por el investigador si el paciente cumple con los otros criterios de inclusión/exclusión.
• Evidencia de infección activa que requiere terapia antibacteriana, antiviral o antifúngica sistémica ≤ 7 días antes de la inclusión.
• Cualquier otra enfermedad médica aguda o crónica significativa. Cualquier otra razón médica, psiquiátrica y/o social sólida según lo determine el investigador.
• Sujetos que no pueden someterse y/o tolerar el acceso venoso Y arterial (evaluados en imágenes previas al tratamiento)

• Pacientes que han recibido dentro de las 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto) desde la inclusión y que está previsto que reciban lo siguiente durante el procedimiento de investigación:

  • Cualquier otro fármaco en investigación
  • Cualquier terapia contra el cáncer (quimioterapia, productos biológicos, vacunas terapéuticas, radioterapia o tratamiento hormonal).
  • Tratamiento con capecitabina dentro de los dos meses anteriores al tratamiento, o paciente que será tratado con capecitabina en cualquier momento después del tratamiento con QuiremSpheres®
  • No se permite el uso concomitante de terapias a base de hierbas/medicina tradicional china con actividad anticancerígena incluida en la etiqueta debido a posibles interacciones farmacológicas.
  • Vacunas que contienen virus vivo replicante
  • Terapia de hiposensibilización con alérgenos
  • Factores de crecimiento, por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF), eritropoyetina
  • Cirujía importante. El paciente debe recuperarse de cualquier operación quirúrgica importante antes de ser tratado con QuiremSpheres.
  • Terapia con bisfosfonatos o anti-RANKL
  • Corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos. Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (p. ej., fludrocortisona).
  • Coumadin o warfarin están prohibidos. Se permite el uso de HBPM.
  • Tratamientos locales sobre los tumores diana (ablación percutánea, quimioembolización, radioterapia o cirugía hepática).
• Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas o trasplante previo de órgano sólido que requiere terapia inmunosupresora sistémica
• Antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o a productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o a cualquiera de los componentes de los fármacos del procedimiento de investigación
• Paciente bajo tutela o privado de su libertad por decisión judicial o administrativa o incapaz de dar su consentimiento
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia o que tengan la intención de quedar embarazadas durante la investigación clínica.
• Pacientes con várices no tratadas o tratadas de forma incompleta con sangrado o alto riesgo de sangrado. Los pacientes deben someterse a una esofagogastroduodenoscopia (EGD), y todos los tamaños de várices (pequeñas a grandes) deben evaluarse y tratarse según el estándar de atención local antes de la inscripción. Los pacientes que se han sometido a una EGD dentro de los 6 meses anteriores al inicio del procedimiento de investigación (D1C1 de la terapia con atezolizumab/bevacizumab) no necesitan repetir el procedimiento.
• Hipertensión arterial inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica (PA) > o = 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg), basada en un promedio de > o = 3 lecturas de PA en > o = 2 sesiones
• Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del procedimiento de investigación (D1C1 de la terapia con atezolizumab/bevacizumab)
• Antecedentes de hemoptisis (> o = 2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior al inicio del procedimiento de investigación (D1C1 de la terapia con atezolizumab/bevacizumab)
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)

• Cualquier otra contraindicación para el uso del dispositivo médico experimental:

  • ascitis o están en insuficiencia hepática clínica;
  • pruebas de función hepática sintética y excretora significativamente anormales (LFT);
  • una dosis pulmonar superior a 30 Gy en un solo tratamiento;
  • depósito extrahepático incorregible. Se acepta actividad en ligamento falciforme, ganglios portales y vesícula biliar.
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad al principio activo 99mTc-MAA o a uno de sus excipientes o a uno de los componentes del fármaco radiomarcado.