Badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo i skuteczność selektywnej dotętniczej radioterapii 166Holmium w skojarzeniu z atezolizumabem i bewacyzumabem w leczeniu nieoperacyjnego raka wątrobowokomórkowego (HOLMBRAVE)

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni i kobiety ≥ 18 lat
• Pacjent powinien zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
• Pacjent powinien być w stanie podporządkować się procedurze badawczej, pobieraniu próbek tkanek i krwi oraz być gotowym do przestrzegania wizyt kontrolnych i procedur zgodnie z planem badania klinicznego.
• Pacjenci muszą mieć patologiczne potwierdzenie HCC.
• HCC sklasyfikował raka wątroby w Barcelonie (BCLC) w stadium C
• Pacjent powinien zostać uznany przez zespół wielodyscyplinarny i chirurga wątroby za nieoperacyjnego i niekwalifikujący się do przeszczepu wątroby
• Pacjent powinien kwalifikować się do terapii skojarzonej atezolizumabem i bewacizumabem I rzutu. Kwalifikują się pacjenci wcześniej leczeni terapią miejscową.
• Pacjent z aktywnym wewnątrzwątrobowym HCC.
• Kwalifikują się pacjenci z aktywną infekcją wirusową (tj. HCV, HBV) lub bez niej. W przypadku aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B pacjent powinien być leczony terapią anty-HBV w trakcie postępowania badawczego.
• Pacjenci powinni mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami mRECIST do oceny odpowiedzi.
• Status ECOG 0 lub 1 (Załącznik 2).
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni w momencie wyrażenia świadomej zgody według oceny badacza.

• Odpowiednia funkcja narządów określona w następujący sposób:

  1. Białe krwinki (WBC) ≥ 2000/ml
  2. Płytki krwi ≥ 70 × 103/ml
  3. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
  4. Kreatynina < 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta)
  5. AlAT i AspAT ≤ 3 × GGN
  6. Lipaza i amylaza ≤ 1,5 × GGN
  7. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN
• Child-Pugh A, bez historii encefalopatii lub klinicznie istotnego wodobrzusza

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego β-HCG z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed rejestracją. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Aktywne seksualnie pacjentki muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji*, z których jedna jest metodą mechaniczną, lub na powstrzymanie się od aktywności seksualnej w trakcie badania klinicznego i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu leku w ramach procedury badawczej lub muszą powstrzymać się od z aktywności heteroseksualnej w tym samym okresie**.

  * Akceptowalne metody antykoncepcji obejmują pojedyncze lub złożone metody antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, takie jak: podwiązanie jajowodów, męska sterylizacja, implanty hormonalne, właściwe stosowanie połączonych doustnych lub iniekcyjnych metod hormonalnych (np. dwie metody barierowe) takie jak prezerwatywa i kapturek naszyjkowy) można łączyć, aby osiągnąć odsetek niepowodzeń < 1% rocznie. Metody barierowe zawsze muszą być uzupełnione o środek plemnikobójczy.

  ** Abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

• Aktywni seksualnie pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatywy podczas badania klinicznego i przez co najmniej 7 miesięcy po ostatnim podaniu leku w ramach procedury badawczej. Zaleca się również, aby partnerka, która może zajść w ciążę, stosowała wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez taki sam okres.
• Pacjenci kwalifikują się do poddania się biopsji guza przed leczeniem iw trakcie leczenia. Pacjenci, którzy albo nie wyrażają zgody na biopsję guza przed leczeniem, albo nie mają dostępnych zmian, nie będą się kwalifikować.
• Pacjenci muszą być zrzeszeni w systemie ubezpieczeń społecznych lub być jego beneficjentami

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z wcześniejszym nowotworem złośliwym są wykluczeni, z wyjątkiem pacjentów z wcześniejszym nowotworem złośliwym leczonych ponad 2 lata wcześniej (w momencie wyrażenia świadomej zgody) z zamiarem wyleczenia, bez objawów choroby w okresie międzyoperacyjnym i którzy są uznawani przez Badacza za pacjentów niskiego ryzyka do ponownego wystąpienia, będą kwalifikować się.
• Znany lub współistniejący stan chorobowy, który w opinii badacza może sprawić, że podawanie kombinacji procedur badawczych będzie niebezpieczne dla uczestnika lub może niekorzystnie wpłynąć na zdolność uczestnika do przestrzegania lub tolerowania badania klinicznego.
• Zapotrzebowanie na codzienny dodatkowy tlen
• Wcześniejsza zewnętrzna radioterapia wątroby
• Niemożliwa do skorygowania nieprawidłowa anatomia naczyń w angiogramie przed oceną, która spowodowałaby znaczny refluks krwi z tętnicy wątrobowej do płuc, żołądka, trzustki lub jelita
• Całkowita zakrzepica żyły wrotnej
• Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie lub czynna choroba autoimmunologiczna z następującymi wyjątkami: pacjenci z niedoczynnością tarczycy pochodzenia autoimmunologicznego w wywiadzie, przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy, pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1 stosujący stały schemat leczenia insuliną oraz pacjenci z łagodnymi chorobami autoimmunologicznymi skóry (takimi jak wyprysk lub atopowe zapalenie skóry obejmujące mniej niż 10% skóry) mogą kwalifikować się do tego badania klinicznego
• Którekolwiek z poniższych zdarzeń w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania klinicznego: zawał mięśnia sercowego, niekontrolowana dławica piersiowa, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny.
• Potwierdzona historia zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub niekontrolowanych napadów padaczkowych w ciągu roku poprzedzającego wyrażenie świadomej zgody.
• Pozytywny wynik badania krwi na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Pacjenci z kontrolowanym zakażeniem wirusem HIV w trakcie leczenia przeciwretrowirusowego i z prawidłową liczbą limfocytów T CD4+ (>500/mm3) mogą zostać uznani przez badacza za kwalifikujących się do badania, jeśli pacjent spełnia inne kryteria włączenia/wyłączenia.
• Dowody na aktywne zakażenie, które wymaga ogólnoustrojowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwwirusowego lub przeciwgrzybiczego ≤ 7 dni przed włączeniem.
• Każda inna istotna ostra lub przewlekła choroba medyczna. Wszelkie inne uzasadnione medyczne, psychiatryczne i/lub społeczne powody określone przez Badacza.
• Osoby, które nie mogą poddać się i/lub tolerują dostępu żylnego ORAZ tętniczego (ocenione na podstawie obrazowania przed leczeniem)

• Pacjenci, którzy otrzymali w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy) od włączenia i którzy mają otrzymać następujące produkty podczas procedury badawczej:

  • Każdy inny badany lek
  • Dowolna terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, leki biologiczne, szczepionki lecznicze, radioterapia lub leczenie hormonalne).
  • Leczenie kapecytabiną w ciągu dwóch miesięcy przed leczeniem lub pacjent, który będzie leczony kapecytabiną w dowolnym momencie po leczeniu preparatem QuiremSpheres®
  • Jednoczesne stosowanie terapii ziołowych/tradycyjnej medycyny chińskiej o działaniu przeciwnowotworowym wymienionym na etykiecie jest niedozwolone ze względu na potencjalne interakcje lekowe.
  • Szczepionki zawierające replikujący się żywy wirus
  • Terapia nadwrażliwości alergenowej
  • Czynniki wzrostu, np. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), erytropoetyna
  • Duża operacja. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem QuiremSpheres pacjent musi dojść do siebie po wszelkich poważnych operacjach chirurgicznych.
  • Bisfosfoniany lub terapia anty-RANKL
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy lub inne ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne. Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu).
  • Kumadyna lub warfaryna są zabronione. Stosowanie LMWH jest dozwolone.
  • Miejscowe leczenie guzów docelowych (ablacje przezskórne, chemoembolizacja, radioterapia lub operacja wątroby).
• Uprzedni przeszczep allogenicznych hematopoetycznych komórek macierzystych lub przebyty przeszczep narządu miąższowego wymagający ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na przeciwciała chimeryczne lub humanizowane lub na biofarmaceutyk wytwarzany w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik leków objętych procedurą badawczą
• Pacjent pozostający pod opieką lub pozbawiony wolności decyzją sądową lub administracyjną albo niezdolny do wyrażenia zgody
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub zamierzające zajść w ciążę podczas badania klinicznego.
• Pacjenci z nieleczonymi lub niecałkowicie leczonymi żylakami z krwawieniem lub z dużym ryzykiem krwawienia. Przed włączeniem do badania pacjenci muszą przejść esophagogastroduodenoscopy (EGD), a żylaki wszystkich rozmiarów (od małych do dużych) muszą zostać ocenione i poddane leczeniu zgodnie z lokalnymi standardami opieki. Pacjenci, którzy przeszli EGD w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem procedury badawczej (D1C1 terapii Atezolizumab/Bevacizumab) nie muszą powtarzać procedury.
• Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (BP) > lub = 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg), w oparciu o średnio > lub = 3 odczyty BP podczas > lub = 2 sesji
• Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem procedury badawczej (D1C1 leczenia atezolizumabem/bewacyzumabem)
• Krwioplucie w wywiadzie (> lub = 2,5 ml jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem procedury badawczej (D1C1 terapii Atezolizumab/Bevacizumab)
• Stwierdzenie skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (przy braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)

• Wszelkie inne przeciwwskazania do stosowania eksperymentalnego wyrobu medycznego:

  • wodobrzusze lub kliniczna niewydolność wątroby;
  • znacznie nieprawidłowe syntetyczne i wydalnicze testy czynnościowe wątroby (LFT);
  • dawka płucna przekraczająca 30 Gy w jednym zabiegu;
  • nieodwracalne złogi pozawątrobowe. Dopuszczalna jest aktywność więzadła sierpowatego, węzłów chłonnych wrotnych i pęcherzyka żółciowego.
• Historia reakcji nadwrażliwości na substancję czynną 99mTc-MAA lub na jedną z jego substancji pomocniczych lub na jeden ze składników farmaceutyku znakowanego radioizotopem.