Клиническое исследование по оценке безопасности и эффективности селективной внутриартериальной лучевой терапии 166Гольмием в комбинации с атезолизумабом и бевацизумабом при нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциноме (HOLMBRAVE)

Критерии включения:

• Мужчины и женщины ≥ 18 лет
• Пациент должен понять, подписать и поставить дату письменной формы информированного согласия до выполнения каких-либо процедур, связанных с исследованием.
• Пациент должен быть в состоянии соблюдать процедуры исследования, забора образцов тканей и крови и быть готовым соблюдать посещения и процедуры исследования в соответствии с планом клинического исследования.
• Пациенты должны иметь патологическое подтверждение ГЦК.
• Рак печени в Барселонской клинике (BCLC) по классификации HCC, стадия C
• Многопрофильная бригада и хирург-гепатолог должны признать пациента неоперабельным и не подходящим для трансплантации печени.
• Пациент должен иметь право на комбинированную терапию атезолизумабом и бевацизумабом 1-й линии. Пациенты, ранее получавшие местную терапию, имеют право на участие.
• Пациент с активным внутрипеченочным ГЦК.
• Пациенты с активной вирусной инфекцией или без нее (например, HCV, HBV) имеют право на участие. В случае активного гепатита В пациенту следует проводить анти-ВГВ-терапию во время процедуры исследования.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями mRECIST для оценки ответа.
• Статус ECOG 0 или 1 (Приложение 2).
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель на момент информированного согласия по оценке исследователя.

• Адекватная функция органа определяется следующим:

  1. Лейкоциты (лейкоциты) ≥ 2000/мл
  2. Тромбоциты ≥ 70 × 103/мл
  3. Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл
  4. Креатинин < 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (формула Кокрофта-Голта)
  5. АЛТ и АСТ ≤ 3 × ВГН
  6. Липаза и амилаза ≤ 1,5 × ВГН
  7. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН
• Чайлд-Пью А, без истории энцефалопатии или клинически значимого асцита

• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность на β-ХГЧ в моче или сыворотке в течение 7 дней до регистрации. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Сексуально активные пациентки должны согласиться на использование двух методов эффективной контрацепции*, один из которых является барьерным, или воздерживаться от половой жизни во время клинического исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последнего введения препарата исследуемой процедуры или должны воздерживаться от гетеросексуальной активности в этот же период**.

  * Приемлемые методы контрацепции включают одиночные или комбинированные методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач < 1% в год, такие как: перевязка маточных труб, мужская стерилизация, гормональные имплантаты, правильное использование комбинированных пероральных или инъекционных гормональных методов (например, два барьерных метода). такие как презерватив и цервикальный колпачок) могут быть объединены для достижения частоты неудач < 1% в год. Барьерные методы всегда должны дополняться применением спермицидов.

  ** Воздержание допустимо только в том случае, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

• Сексуально активные пациенты мужского пола должны дать согласие на использование презерватива во время клинического исследования и в течение как минимум 7 месяцев после последнего введения препарата в рамках исследовательской процедуры. Кроме того, потенциальной партнерше в деторождении рекомендуется использовать высокоэффективный метод контрацепции на тот же срок.
• Пациенты должны иметь право на биопсию опухоли до лечения и во время лечения. Пациенты, которые либо не дали согласия на биопсию опухоли перед лечением, либо не имеют доступных поражений, не будут соответствовать критериям.
• Пациенты должны быть связаны с системой социального обеспечения или бенефициаром того же

Критерий исключения:

• Пациенты с предшествующим злокачественным новообразованием исключаются, за исключением пациентов с предшествующим злокачественным новообразованием, получавших лечение более 2 лет назад (на момент получения информированного согласия) с целью излечения без признаков заболевания в течение интервала, и которые, по мнению исследователя, представляют низкий риск для повторения, будет иметь право.
• Известное или сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может сделать введение комбинации исследуемых процедур опасным для субъекта или может неблагоприятно повлиять на способность субъекта соблюдать клиническое исследование или переносить его.
• Потребность в ежедневном дополнительном кислороде
• Предыдущая наружная лучевая терапия печени
• Некорректируемая аномальная сосудистая анатомия при предварительной оценке ангиограммы, которая может привести к значительному рефлюксу печеночной артериальной крови в легкие, желудок, поджелудочную железу или кишечник
• Полный тромбоз главной воротной вены
• Анамнез или активное аутоиммунное заболевание со следующими исключениями: пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, и пациенты с легкими аутоиммунными кожными заболеваниями (такими как экзема или атопический дерматит с поражением <10% кожи) могут подходить для данного клинического исследования.
• Любое из следующего в течение 6 месяцев до начала клинического исследования: инфаркт миокарда, неконтролируемая стенокардия, коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака.
• Подтвержденный энцефалит, менингит или неконтролируемые судороги в анамнезе за год до информированного согласия.
• Положительный анализ крови на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Пациенты с контролируемой ВИЧ-инфекцией, получающие антиретровирусную терапию и с нормальным числом CD4+ Т-клеток (>500/мм3), могут рассматриваться исследователем как подходящие, если пациент соответствует другим критериям включения/исключения.
• Доказательства активной инфекции, которая требует системной антибактериальной, противовирусной или противогрибковой терапии ≤ 7 дней до включения.
• Любое другое серьезное острое или хроническое заболевание. Любая другая веская медицинская, психиатрическая и/или социальная причина, определенная Следователем.
• Субъекты, которые не могут пройти и / или переносят венозный и артериальный доступ (оценивается на изображениях до лечения)

• Пациенты, которые получили в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) с момента включения и которые планируют получить следующее во время исследовательской процедуры:

  • Любой другой исследуемый препарат
  • Любая противораковая терапия (химиотерапия, биопрепараты, терапевтические вакцины, лучевая терапия или гормональное лечение).
  • Лечение капецитабином в течение двух месяцев до лечения или пациент, который будет получать лечение капецитабином в любое время после лечения QuiremSpheres®
  • Одновременное использование травяной терапии/традиционной китайской медицины с противораковой активностью, указанной на этикетке, не допускается из-за потенциального лекарственного взаимодействия.
  • Вакцины, содержащие реплицирующийся живой вирус
  • Терапия гипосенсибилизации аллергенов
  • Факторы роста, например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), эритропоэтин
  • Обширное оперативное вмешательство. Перед лечением QuiremSpheres пациент должен восстановиться после любых серьезных хирургических операций.
  • Бисфосфонаты или анти-RANKL терапия
  • Системные кортикостероиды или другие системные иммунодепрессанты. Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона).
  • Кумадин или варфарин запрещены. Использование НМГ разрешено.
  • Местное лечение целевых опухолей (чрескожная абляция, химиоэмболизация, лучевая терапия или операции на печени).
• Предыдущая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или предшествующая трансплантация паренхиматозных органов, требующая системной иммуносупрессивной терапии
• Наличие в анамнезе тяжелых аллергических, анафилактических или других реакций гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или биофармацевтические препараты, полученные из клеток яичников китайского хомячка, или на любые компоненты исследуемых препаратов
• Пациент, находящийся под опекой или лишенный свободы по судебному или административному решению либо неспособный дать свое согласие
• Беременные или кормящие женщины или планирующие забеременеть во время клинического исследования.
• Пациенты с нелеченным или не полностью вылеченным варикозным расширением вен с кровотечением или с высоким риском кровотечения. Пациенты должны пройти эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), и все размеры варикозного расширения вен (от малого до большого) должны быть оценены и пролечены в соответствии с местными стандартами медицинской помощи до включения в исследование. Пациентам, перенесшим ФГДС в течение 6 месяцев до начала исследуемой процедуры (D1C1 терапии атезолизумабом/бевацизумабом), не нужно повторять процедуру.
• Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление (АД) > или = 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.), на основании среднего > или = 3 показаний АД на > или = 2 сеансах
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
• Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического лечения, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до начала исследуемой процедуры (D1C1 терапии атезолизумабом/бевацизумабом)
• Кровохарканье в анамнезе (> или = 2,5 мл ярко-красной крови за эпизод) в течение 1 месяца до начала исследуемой процедуры (D1C1 терапии атезолизумабом/бевацизумабом)
• Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)

• Любые другие противопоказания к использованию экспериментального медицинского изделия:

  • асцит или клинические проявления печеночной недостаточности;
  • значительно аномальные синтетические и экскреторные функциональные пробы печени (LFT);
  • доза в легких, превышающая 30 Гр при однократном лечении;
  • некорригируемое внепеченочное отложение. Принимается активность в серповидной связке, портальных лимфатических узлах и желчном пузыре.
• Реакции гиперчувствительности в анамнезе на действующее вещество 99mTc-MAA или на один из его вспомогательных веществ или на один из компонентов лекарственного средства с радиоактивной меткой.