Klinisk undersøgelse, der evaluerer sikkerhed og effektivitet af selektiv intraarteriel 166Holmium-strålebehandling i kombination med atezolizumab og bevacizumab til ikke-resektabelt hepatocellulært karcinom (HOLMBRAVE)

Inklusionskriterier:

• Mænd og kvinder ≥ 18 år
• Patienten skal forstå, underskrive og datere den skriftlige informerede samtykkeformular, før eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer udføres.
• Patienten skal være i stand til at overholde undersøgelsesproceduren, vævs- og blodprøvetagning og være villig til at overholde undersøgelsesbesøg og procedurer i henhold til den kliniske undersøgelsesplan.
• Patienter skal have patologisk bekræftelse af HCC.
• HCC klassificeret Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C
• Patienten bør af det tværfaglige team og leverkirurg betragtes som ikke-operabel og ikke kvalificeret til levertransplantation
• Patienten bør være berettiget til 1. linje Atezolizumab og Bevacizumab kombinationsbehandling. Patienter, der tidligere er behandlet med lokal terapi, er berettigede.
• Patient med aktiv intrahepatisk HCC.
• Patienter med eller uden aktiv virusinfektion (dvs. HCV, HBV) er kvalificerede. I tilfælde af aktiv hepatitis B bør patienten behandles med en anti-HBV-behandling under undersøgelsesproceduren.
• Patienter bør have målbar sygdom som defineret af mRECIST-kriterier for responsvurdering.
• ECOG-status på 0 eller 1 (bilag 2).
• Forventet levetid på ≥ 12 uger på tidspunktet for informeret samtykke pr. Investigator-vurdering.

• Tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende:

  1. Hvide blodlegemer (WBC) ≥ 2000/ml
  2. Blodplader ≥ 70 × 103/ml
  3. Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL
  4. Kreatinin < 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault formel)
  5. ALT og AST ≤ 3 × ULN
  6. Lipase og amylase ≤ 1,5 × ULN
  7. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN
• Child-Pugh A, Uden historie med encefalopati eller klinisk signifikant ascites

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ urin- eller serum-β-HCG-graviditetstest inden for 7 dage før registrering. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Seksuelt aktive kvindelige patienter skal acceptere at bruge to metoder til effektiv prævention*, hvoraf den ene er en barrieremetode, eller at afholde sig fra seksuel aktivitet under den kliniske undersøgelse og i mindst 6 måneder efter sidste lægemiddelindgivelse af undersøgelsesproceduren eller skal afstå fra seksuel aktivitet. fra heteroseksuel aktivitet i samme periode**.

  * Acceptable svangerskabsforebyggende metoder omfatter enkelte eller kombinerede svangerskabsforebyggende metoder, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året, såsom: tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonimplantater, korrekt brug af kombinerede orale eller injicerede hormonelle metoder (f.eks. to barrieremetoder). såsom et kondom og en cervikal hætte) kan kombineres for at opnå en fejlrate på < 1 % om året. Barrieremetoder skal altid suppleres med brug af et sæddræbende middel.

  ** Afholdenhed er kun acceptabelt, hvis det er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

• Seksuelt aktive mandlige patienter skal acceptere at bruge kondom under den kliniske undersøgelse og i mindst 7 måneder efter den sidste lægemiddelindgivelse af undersøgelsesproceduren. Det anbefales også, at den fødedygtige potentielle kvindelige partner bruger en yderst effektiv præventionsmetode i samme varighed.
• Patienter skal være berettiget til at gennemgå tumorbiopsier før og under behandling. Patienter, der enten ikke giver samtykke til en tumorbiopsi før behandling eller ikke har tilgængelige læsioner, vil ikke være berettigede.
• Patienter skal være tilsluttet et socialsikringssystem eller begunstiget af samme

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med en tidligere malignitet er udelukket, undtagen dem med tidligere maligniteter behandlet mere end 2 år tidligere (på tidspunktet for informeret samtykke) med helbredende hensigter uden tegn på sygdom i intervallet, og som af investigator anses for at udgøre en lav risiko for gentagelse, vil være berettiget.
• En kendt eller underliggende medicinsk tilstand, der efter investigatorens mening kan gøre administrationen af ​​en kombination af undersøgelsesprocedurer farlig for forsøgspersonen eller kan have en negativ indvirkning på forsøgspersonens evne til at overholde eller tolerere klinisk undersøgelse.
• Behov for daglig supplerende ilt
• Tidligere ekstern strålebehandling til leveren
• Ukorrigerbar abnorm vaskulær anatomi ved angiogram før vurdering, der ville resultere i betydelig tilbagesvaling af arterielt leverblod til lunge, mave, bugspytkirtel eller tarm
• Fuldstændig hovedportalvenetrombose
• Anamnese eller aktiv autoimmun sygdom med følgende undtagelser: patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon, patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime og patienter med milde autoimmune hudlidelser (f.eks. eksem eller atopisk dermatitis, der involverer <10 % af huden) kan være berettiget til denne kliniske undersøgelse
• Enhver af følgende inden for de 6 måneder forud for start af klinisk undersøgelse: myokardieinfarkt, ukontrolleret angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald.
• En bekræftet historie med hjernebetændelse, meningitis eller ukontrollerede anfald i året før informeret samtykke.
• Positiv blodscreening for human immundefektvirus (HIV) med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS). Patienter med kontrolleret HIV-infektion under antiretroviral terapi og normale CD4+ T-celletal (>500/mm3) kan anses for kvalificerede af investigator, hvis patienten opfylder de andre inklusions-/eksklusionskriterier.
• Bevis for aktiv infektion, der kræver systemisk antibakteriel, antiviral eller antifungal behandling ≤ 7 dage før inklusion.
• Enhver anden væsentlig akut eller kronisk medicinsk sygdom. Enhver anden sund medicinsk, psykiatrisk og/eller social årsag som bestemt af efterforskeren.
• Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at gennemgå og/eller tolerere venøs OG arteriel adgang (vurderet på billeddannelse før behandling)

• Patienter, der har modtaget inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) fra inklusion, og som er planlagt til at modtage følgende under undersøgelsesproceduren:

  • Ethvert andet forsøgslægemiddel
  • Enhver kræftbehandling (kemoterapi, biologiske lægemidler, terapeutiske vacciner, strålebehandling eller hormonbehandling).
  • Behandling med capecitabin inden for to måneder før behandling, eller patient, der vil blive behandlet med capecitabin på et hvilket som helst tidspunkt efter behandling med QuiremSpheres®
  • Samtidig brug af naturlægemidler/traditionel kinesisk medicin med anti-cancer aktivitet inkluderet på etiketten er ikke tilladt på grund af potentielle lægemiddel-interaktioner.
  • Vacciner indeholdende replikerende levende virus
  • Allergen hyposensibilisering terapi
  • Vækstfaktorer, f.eks. granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-CSF), granulocyt-makrofag-koloni-stimulerende faktor (GM-CSF), erythropoietin
  • Større operation. Patienten skal komme sig efter større kirurgiske operationer, før den behandles med QuiremSpheres.
  • Bisfosfonater eller anti-RANKL terapi
  • Systemiske kortikosteroider eller anden systemisk immunsuppressiv medicin. Brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) er tilladt.
  • Coumadin eller warfarin er forbudt. Brug af LMWH er tilladt.
  • Lokale behandlinger på de målrettede tumorer (perkutane ablationer, kemoembolisering, strålebehandling eller leverkirurgi).
• Tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller tidligere solid organtransplantation, der kræver systemisk immunsuppressiv terapi
• Anamnese med svær allergi, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller over for biofarmaceutiske midler, der er produceret i kinesisk hamster-ovarieceller eller over for komponenter i lægemidlerne i undersøgelsesproceduren
• Patient under værgemål eller berøvet sin frihed ved en retslig eller administrativ afgørelse eller ude af stand til at give sit samtykke
• Gravide eller ammende kvinder eller har til hensigt at blive gravid under den kliniske undersøgelse.
• Patienter med ubehandlede eller ufuldstændigt behandlede varicer med blødning eller høj risiko for blødning. Patienter skal gennemgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), og alle størrelser af varicer (små til store) skal vurderes og behandles i henhold til lokal standard for pleje før indskrivning. Patienter, der har gennemgået en EGD inden for 6 måneder efter påbegyndelse af undersøgelsesproceduren (D1C1 af Atezolizumab/Bevacizumab-behandlingen), behøver ikke at gentage proceduren.
• Utilstrækkeligt kontrolleret arteriel hypertension (defineret som systolisk blodtryk (BP) > eller = 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg), baseret på et gennemsnit på > eller = 3 BP-aflæsninger på > eller = 2 sessioner
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesproceduren (D1C1 af Atezolizumab/Bevacizumab-behandlingen)
• Anamnese med hæmoptyse (> eller = 2,5 ml lysende rødt blod pr. episode) inden for 1 måned før påbegyndelse af undersøgelsesproceduren (D1C1 af Atezolizumab/Bevacizumab-behandlingen)
• Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)

• Enhver anden kontraindikation til den eksperimentelle brug af medicinsk udstyr:

  • ascites eller er i klinisk leversvigt;
  • signifikant unormale syntetiske og ekskretoriske leverfunktionstests (LFT'er);
  • en lungedosis på over 30 Gy i en enkelt behandling;
  • ukorrigerbar ekstrahepatisk aflejring. Aktivitet i det falciforme ligament, portallymfeknuder og galdeblæren accepteres.
• Anamnese med overfølsomhedsreaktioner over for det aktive stof i 99mTc-MAA eller over for et af dets hjælpestoffer eller over for en af ​​komponenterne i det radioaktivt mærkede lægemiddel.