Encorafenib 联合西妥昔单抗在 BRAF 突变局限性结肠癌或上直肠癌患者的新辅助治疗中的应用 (NEORAF)

纳入标准：

• 患者和研究者签署并注明日期的知情同意书
• 知情同意时年龄≥18岁且≤75岁
• 结肠或上直肠（腹膜上）的腺癌被认为是可手术的和组织学证实的、局部的、突变的 BRAF V600E 在活检标本中确定并且在 CT 扫描评估后可切除。

备注：将进行 BRAF 状态的集中分析，以确认伴随第一个治疗周期的突变的存在

• 肿瘤分期 rT4 或 rT3，在 CT 扫描中有 ≥ 5 mm 的壁外延伸。

  • rT3 高危：肿瘤从外周浆膜扩散并延伸至相邻的腹膜脂肪，其最长直径（轴向和冠状面）超过 5 毫米
  • rT4：扩展到邻近器官
• 患者能够提供足够数量的代表性肿瘤样本（载玻片或提取的肿瘤 DNA）用于 RAS 和 BRAF 突变状态的集中分析。
• 世卫组织绩效状况 0 或 1

• 血液学功能令人满意：

  • 多形核中性粒细胞 (PMN) ≥ 1,500/mm3
  • 血小板≥100,000/mm3
  • 血红蛋白≥9g/dL
• 肌酐清除率 > 50 mL/min（根据 MDRD 公式）。
• 中心正常范围内的镁血清水平。
• 总血清胆红素 ≤ 25 μmol/L，ALT 和/或 AST ≤ 2.5 x ULN。

• 心功能令人满意：

  o 根据 Fridericia 公式 (QTcF) 校正的心率平均 QT 间期 ≤ 480 毫秒。

• 患者能够口服药物 (OD)。
• 绝经至少一年或手术不育至少 6 周的女性患者，或在研究治疗结束后 2 个月内对有生育潜力的男性和女性患者采取有效避孕措施
• 用于所有生育 FFCD 女性患者的阴性妊娠试验 2006 - NEORAF 版本 1.0-21/October2022 第 7 页，共 69 页。
• 法国社会保障体系计划涵盖的患者

排除标准：

• 存在远处转移或腹膜癌的邻近结节 (M1)。
• 存在双肿瘤位置。
• 已知的RAS突变
• 腹膜炎（继发于肿瘤穿孔）或有症状的结肠闭塞或临时结肠造口术以防止次级闭塞。
• 根据术前多学科会议/委员会的意见，存在放疗指征的患者。
• 既往接受过 BRAF 抑制剂、西妥昔单抗或其他抗 EGFR 治疗。
• 研究治疗开始前 6 个月内有急性或慢性胰腺炎病史。
• 研究治疗开始前 ≤ 12 个月内需要治疗（使用免疫调节剂或免疫抑制剂）的慢性炎症性肠病病史。

• 心血管功能下降或有临床意义的心血管疾病的患者：

  1. 研究治疗开始前 ≤ 6 个月的心肌梗死、急性冠脉综合征（包括不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）病史。
  2. 有症状的充血性心力衰竭 (CHF)（2 级或更高）、心律失常的病史或当前证据和/或在研究治疗开始前 ≤ 6 个月内有临床意义的传导障碍，心率受控的心房颤动和阵发性心律失常除外-室性心动过速。
• Child-Pugh B 级或 C 级肝硬化。
• 胃肠功能恶化或可能显着影响 encorafenib 吸收的疾病，例如：溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除术
• 研究前 5 年内既往或伴随恶性肿瘤。 基底细胞癌或鳞状皮肤癌、膀胱浅表癌、前列腺上皮内癌、子宫颈原位癌或任何其他经过充分治疗且在前三年内未复发的恶性肿瘤除外进入研究。
• 与高水平肌酸酐激酶 (CK) 相关的伴随神经肌肉疾病。

备注：炎症性肌肉病、肌肉萎缩症、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、脊髓性肌肉萎缩症。

• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史。
• 活动性感染乙型肝炎或丙型肝炎。
• 已知存在吉尔伯特综合症
• 在研究治疗开始前 3A4/5 ≤ 1 周内使用作为细胞色素 P450 (CYP) 3A4/5 强效诱导剂或抑制剂的药用植物/膳食补充剂或其他医药产品或食品。
• 已知对单克隆抗体或 BRAF 抑制剂的严重超敏反应（≥ 3 级）、任何过敏反应史或未控制的哮喘（即，部分控制的哮喘的 3 个或更多特征）
• 在研究治疗首次给药前，根据最长期限，在 4 周或研究药物半衰期的五倍内参与研究药物的临床研究。
• 被剥夺自由或被监护人