Encorafenib plus cetuximab in een neoadjuvante setting bij patiënten met BRAF-mutatie gelokaliseerde colon- of bovenste endeldarmkanker (NEORAF)

Inclusiecriteria:

• Geïnformeerde toestemming ondertekend en gedateerd door de patiënt en de onderzoeker
• Leeftijd ≥18 jaar en ≤ 75 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming
• Adenocarcinoom van de dikke darm of van het bovenste deel van het rectum (supra-peritoneaal), dat als opereerbaar en histologisch bevestigd wordt beschouwd, gelokaliseerd, gemuteerd BRAF V600E bepaald in een biopsiespecimen en reseceerbaar na CT-scanbeoordeling.

Opmerking: Er zal een gecentraliseerde analyse van de BRAF-status worden uitgevoerd om het bestaan ​​van de mutatie gelijktijdig met de 1e behandelingscyclus te bevestigen

• Tumorstadium rT4 of rT3 met ≥ 5 mm extramurale extensie in een CT-scan.

  • rT3 met hoog risico: tumoruitbreiding van de perifere serosa en uitbreiding naar het aangrenzende peritoneale vet van meer dan 5 mm in zijn langste diameter (zowel axiale als coronale vlakken)
  • rT4: Uitbreiding naar een aangrenzend orgel
• Patiënt in staat om een ​​voldoende hoeveelheid representatief tumormonster (glaasjes of geëxtraheerd tumor-DNA) te verstrekken voor gecentraliseerde analyse van RAS- en BRAF-mutatiestatus.
• WHO-prestatiestatus 0 of 1

• Hematologische functie als bevredigend beschouwd:

  • Polymorfonucleaire neutrofielen (PMN) ≥ 1.500/mm3
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3
  • Hb ≥ 9g/dL
• Creatinineklaring > 50 ml/min (volgens MDRD-formule).
• Serumniveaus van magnesium binnen normale grenzen van het centrum.
• Totaal serumbilirubine ≤ 25 μmol/L, ALAT en/of ASAT ≤ 2,5 x ULN.

• Hartfunctie als bevredigend beschouwd:

  o Gecorrigeerd gemiddeld QT-interval voor hartslag volgens de Fridericia-formule (QTcF) ≤ 480 ms.

• Patiënt in staat om geneesmiddelen via de mond (OD) in te nemen.
• Vrouwelijke patiënten postmenopauzaal gedurende ten minste één jaar of chirurgisch onvruchtbaar gedurende ten minste 6 weken, of effectieve anticonceptie voor mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden gedurende 2 maanden na het einde van de onderzoeksbehandelingen
• Een negatieve zwangerschapstest voor opname voor alle vrouwelijke patiënten van vruchtbare FFCD 2006 - NEORAF Versie 1.0- 21/Oktober 2022 Pagina 7 van 69 potentieel.
• Patiënt gedekt door een plan van het Franse socialezekerheidsstelsel

Uitsluitingscriteria:

• Aanwezigheid van metastasen op afstand of aangrenzende knobbeltjes van peritoneale carcinose (M1).
• Bestaan ​​van een locatie met dubbele tumor.
• bekende RAS-mutatie
• Peritonitis (secundair aan perforatie van de tumor) of symptomatische colonocclusie of een tijdelijke colostoma om subocclusie te voorkomen.
• Patiënt bij wie op basis van het multidisciplinair overleg/preoperatief een indicatie voor radiotherapie bestaat.
• Eerdere behandeling met een BRAF-remmer, cetuximab of andere anti-EGFR-behandeling.
• Geschiedenis van acute of chronische pancreatitis binnen de 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Een voorgeschiedenis van chronische inflammatoire darmziekte die behandeling vereist (met immunomodulatoren of immunosuppressiva) ≤ 12 maanden voor aanvang van de studiebehandeling.

• Patiënt met verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire ziekte:

  1. Voorgeschiedenis van myocardinfarct, acuut coronair syndroom (waaronder instabiele angina, coronaire bypassoperatie, coronaire angioplastiek of plaatsing van een stent) ≤ 6 maanden voor aanvang van de onderzoeksbehandeling.
  2. Symptomatisch congestief hartfalen (CHF) (graad 2 of hoger), voorgeschiedenis of actueel bewijs van hartritmestoornissen en/of een klinisch significante geleidingsstoornis ≤ 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, behalve atriumfibrilleren met gecontroleerde hartslag en paroxismale supra -ventriculaire tachycardie.
• Child-Pugh klasse B of C cirrose.
• Verslechtering van de gastro-intestinale functie of een ziekte die de absorptie van encorafenib aanzienlijk kan belemmeren, bijv.: zweerziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie
• Een eerdere of gelijktijdige kwaadaardige tumor binnen 5 jaar voorafgaand aan het onderzoek. Met uitzondering van basaalcel- of plaveiselhuidkanker, oppervlakkige kanker van de blaas, intra-epitheelcarcinoom van de prostaat, carcinoma in situ van de baarmoederhals of elke andere kwaadaardige tumor die adequaat is behandeld en die in de afgelopen drie jaar niet is teruggekomen om in de studie te komen.
• Een gelijktijdig optredende neuromusculaire ziekte geassocieerd met hoge niveaus van creatininekinase (CK).

Opmerking: inflammatoire spierziekte, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose (ALS), spinale musculaire atrofie.

• Voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Actieve infectie met hepatitis B of hepatitis C.
• Bekend bestaan ​​van het syndroom van Gilbert
• Gebruik van medicinale planten/voedingssupplementen of andere geneesmiddelen of voedingsmiddelen die krachtige inducerende middelen of remmers zijn van cytochroom P450 (CYP) 3A4/5 ≤ 1 week voor aanvang van de onderzoeksbehandeling.
• Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen of BRAF-remmers (graad ≥ 3), een voorgeschiedenis van anafylaxie of ongecontroleerd astma (d.w.z. 3 of meer kenmerken van gedeeltelijk gecontroleerd astma)
• Deelname aan een klinische studie met toediening van een onderzoeksproduct binnen 4 weken of vijf keer de halfwaardetijd van het onderzoeksproduct, volgens de langste periode, voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Personen die van hun vrijheid zijn beroofd of onder curatele staan