Encorafenib Plus Cetuximab i en neoadjuvant setting hos pasienter med BRAF-mutasjon lokalisert tykktarms- eller øvre rektumkreft (NEORAF)

Inklusjonskriterier:

• Informert samtykke signert og datert av pasienten og etterforskeren
• Alder ≥18 år og ≤ 75 år på tidspunktet for informert samtykke
• Adenokarsinom i tykktarmen eller øvre rektum (supra-peritoneal) anses operabelt og histologisk bekreftet, lokalisert, mutert BRAF V600E bestemt i en biopsiprøve og resektabel etter CT-skanningsvurdering.

Merknad: Sentralisert analyse av BRAF-status vil bli utført for å bekrefte eksistensen av mutasjonen samtidig med første syklus av terapi

• Tumorstadium rT4 eller rT3 med ≥ 5 mm ekstramural forlengelse i en CT-skanning.

  • rT3 med høy risiko: Tumorspredning fra den perifere serosa og utvidelse til det tilstøtende peritoneale fettet på mer enn 5 mm i sin lengste diameter (både aksiale og koronale plan)
  • rT4: Forlengelse til et tilstøtende organ
• Pasienten kan gi en tilstrekkelig mengde representativ tumorprøve (lysbilder eller ekstrahert tumor-DNA) for sentralisert analyse av RAS- og BRAF-mutasjonsstatus.
• WHO ytelsesstatus 0 eller 1

• Hematologisk funksjon anses som tilfredsstillende:

  • Polymorfonukleære nøytrofiler (PMN) ≥ 1500/mm3
  • Blodplater ≥ 100 000/mm3
  • Hb ≥ 9g/dL
• Kreatininclearance > 50 ml/min (i henhold til MDRD-formelen).
• Serumnivåer av magnesium innenfor normale grenser for senteret.
• Totalt serumbilirubin ≤ 25 μmol/L, ALT og/eller ASAT ≤ 2,5 x ULN.

• Hjertefunksjonen anses som tilfredsstillende:

  o Korrigert gjennomsnittlig QT-intervall for hjertefrekvens i henhold til Fridericia-formelen (QTcF) ≤ 480 ms.

• Pasienten kan ta legemidler gjennom munnen (OD).
• Kvinnelige pasienter postmenopausale i minst ett år eller kirurgisk infertile i minst 6 uker, eller effektiv prevensjon for mannlige og kvinnelige pasienter i fertil alder i 2 måneder etter avsluttet undersøkelsesbehandling
• En negativ graviditetstest for inkludering for alle kvinnelige pasienter med fødende FFCD 2006 - NEORAF versjon 1.0- 21/oktober2022 Side 7 av 69 potensial.
• Pasient dekket av en plan for det franske trygdesystemet

Ekskluderingskriterier:

• Eksistens av fjernmetastaser eller tilstøtende knuter av peritoneal karsinose (M1).
• Eksistensen av en dobbel svulst plassering.
• kjent RAS-mutasjon
• Peritonitt (sekundært til perforering av svulsten) eller symptomatisk kolonokklusjon eller en midlertidig kolostomi for å forhindre subokklusjon.
• Pasient der det foreligger indikasjon for strålebehandling basert på flerfaglig møte/styre preoperativt.
• Tidligere behandling med BRAF-hemmer, cetuximab eller annen anti-EGFR-behandling.
• Anamnese med akutt eller kronisk pankreatitt innen 6 måneder før start av studiebehandlingen.
• En historie med kronisk inflammatorisk tarmsykdom som krever behandling (med immunmodulatorer eller immunsuppressiva) ≤ 12 måneder før start av studiebehandling.

• Pasient med nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom:

  1. Anamnese med hjerteinfarkt, akutt koronarsyndrom (inkludert ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stentplassering) ≤ 6 måneder før start av studiebehandlingen.
  2. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) (grad 2 eller høyere), historie eller nåværende bevis på hjertearytmi og/eller en klinisk signifikant overledningsforstyrrelse ≤ 6 måneder før start av studiebehandlingen, bortsett fra atrieflimmer med kontrollert hjertefrekvens og paroksysmal supra -ventrikulær takykardi.
• Child-Pugh klasse B eller C skrumplever.
• Forverring av mage-tarmfunksjonen eller en sykdom som betydelig kan svekke absorpsjonen av encorafenib, f.eks.: magesår, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon
• En tidligere eller samtidig malign svulst innen 5 år før studien. Bortsett fra basalcelle- eller plateepitelkreft, overfladisk blærekreft, intra-epitelialt karsinom i prostata, karsinom in situ i livmorhalsen eller annen ondartet svulst som har blitt behandlet adekvat og som ikke har gjentatt seg i løpet av de tre årene før. for å komme inn i studiet.
• En samtidig nevro-muskulær sykdom assosiert med høye nivåer av kreatininkinase (CK).

Merknad: inflammatorisk muskelsykdom, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose (ALS), spinal muskelatrofi.

• Anamnese med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Aktiv infeksjon med hepatitt B eller hepatitt C.
• Kjent eksistens av Gilbert syndrom
• Bruk av medisinske planter/kosttilskudd eller andre legemidler eller matvarer som er potente induserende midler eller hemmere av cytokrom P450 (CYP) 3A4/5 ≤ 1 uke før start av studiebehandlingen.
• Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer eller BRAF-hemmere (grad ≥ 3), enhver historie med anafylaksi eller ukontrollert astma (det vil si 3 eller flere trekk ved delvis kontrollert astma)
• Deltakelse i en klinisk studie med administrering av et undersøkelsesprodukt innen 4 uker eller fem ganger halveringstiden til undersøkelsesproduktet, avhengig av den lengste perioden, før første dose av studiebehandlingen.
• Personer som er frarøvet sin frihet eller som er under vergemål