Encorafenib Plus Cetuximab i en neoadjuvant miljö hos patienter med BRAF-mutation lokaliserad kolon- eller övre rektumcancer (NEORAF)

Inklusionskriterier:

• Informerat samtycke undertecknat och daterat av patienten och utredaren
• Ålder ≥18 år och ≤ 75 år vid tidpunkten för informerat samtycke
• Adenokarcinom i tjocktarmen eller övre ändtarmen (supra-peritonealt) anses operabelt och histologiskt bekräftat, lokaliserat, muterat BRAF V600E bestämt i ett biopsiprov och resektabelt efter CT-skanningsbedömning.

Anmärkning: Centraliserad analys av BRAF-status kommer att utföras för att bekräfta förekomsten av mutationen samtidigt med den första behandlingscykeln

• Tumörstadium rT4 eller rT3 med ≥ 5 mm extramural förlängning i en CT-skanning.

  • rT3 med hög risk: Tumörspridning från den perifera serosa och förlängning till det intilliggande peritoneala fettet på mer än 5 mm i dess längsta diameter (både axiella och koronala plan)
  • rT4: Förlängning till ett intilliggande organ
• Patient som kan tillhandahålla en tillräcklig mängd representativt tumörprov (objektglas eller extraherat tumör-DNA) för centraliserad analys av RAS- och BRAF-mutationsstatus.
• WHO prestationsstatus 0 eller 1

• Hematologisk funktion anses vara tillfredsställande:

  • Polymorfonukleära neutrofiler (PMN) ≥ 1 500/mm3
  • Blodplättar ≥ 100 000/mm3
  • Hb ≥ 9g/dL
• Kreatininclearance > 50 ml/min (enligt MDRD-formeln).
• Serumnivåer av magnesium inom normala gränser för centrum.
• Totalt serumbilirubin ≤ 25 μmol/L, ALT och/eller ASAT ≤ 2,5 x ULN.

• Hjärtfunktionen anses vara tillfredsställande:

  o Korrigerat medel-QT-intervall för hjärtfrekvens enligt Fridericia-formeln (QTcF) ≤ 480 ms.

• Patienten kan ta läkemedel genom munnen (OD).
• Kvinnliga patienter postmenopausala i minst ett år eller kirurgiskt infertila i minst 6 veckor, eller effektiv preventivmetod för manliga och kvinnliga patienter i fertil ålder i 2 månader efter avslutad undersökningsbehandling
• Ett negativt graviditetstest för inkludering för alla kvinnliga patienter med fertil FFCD 2006 - NEORAF Version 1.0- 21/Oktober2022 Sida 7 av 69.
• Patient omfattas av en plan för det franska socialförsäkringssystemet

Exklusions kriterier:

• Förekomst av avlägsna metastaser eller intilliggande knölar av peritoneal karcinos (M1).
• Förekomsten av en dubbeltumörplats.
• känd RAS-mutation
• Peritonit (sekundärt till perforering av tumören) eller symptomatisk kolonocklusion eller en tillfällig kolostomi för att förhindra subocklusion.
• Patient hos vilken indikation för strålbehandling finns utifrån det multidisciplinära mötet/nämnden preoperativt.
• Tidigare behandling med BRAF-hämmare, cetuximab eller annan anti-EGFR-behandling.
• Anamnes med akut eller kronisk pankreatit inom 6 månader före start av studiebehandlingen.
• En historia av kronisk inflammatorisk tarmsjukdom som kräver behandling (med immunmodulatorer eller immunsuppressiva medel) ≤ 12 månader innan studiebehandlingen påbörjas.

• Patient med nedsatt kardiovaskulär funktion eller kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom:

  1. Anamnes på hjärtinfarkt, akut kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stentplacering) ≤ 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas.
  2. Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (CHF) (grad 2 eller högre), historia eller aktuella tecken på hjärtarytmi och/eller en kliniskt signifikant överledningsstörning ≤ 6 månader före start av studiebehandlingen, förutom förmaksflimmer med kontrollerad hjärtfrekvens och paroxysmal supra -ventrikulär takykardi.
• Child-Pugh klass B eller C cirros.
• Försämring av mag-tarmfunktionen eller en sjukdom som avsevärt kan försämra absorptionen av encorafenib, t.ex.: sårsjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion
• En tidigare eller samtidig malign tumör inom 5 år före studien. Med undantag för basalcells- eller skivepitelcancer, ytlig cancer i urinblåsan, intraepitelcancer i prostata, karcinom in situ i livmoderhalsen eller någon annan malign tumör som har behandlats adekvat och som inte har återkommit under de tre åren innan till inträde i studien.
• En samtidig neuromuskulär sjukdom associerad med höga nivåer av kreatininkinas (CK).

Anmärkning: inflammatorisk muskelsjukdom, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros (ALS), spinal muskelatrofi.

• Historik av infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Aktiv infektion med hepatit B eller hepatit C.
• Känd förekomst av Gilberts syndrom
• Användning av medicinalväxter/kosttillskott eller andra läkemedel eller livsmedel som är potenta inducerande medel eller hämmare av cytokrom P450 (CYP) 3A4/5 ≤ 1 vecka innan studiebehandlingen påbörjas.
• Kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar eller BRAF-hämmare (grad ≥ 3), anamnes på anafylaxi eller okontrollerad astma (det vill säga 3 eller fler kännetecken av delvis kontrollerad astma)
• Deltagande i en klinisk studie med administrering av en prövningsprodukt inom 4 veckor eller fem gånger halveringstiden för prövningsprodukten, beroende på den längsta perioden, före den första dosen av studiebehandlingen.
• Personer som är frihetsberövade eller som står under förmynderskap