Encorafenib plus Cetuximab in einem neoadjuvanten Setting bei Patienten mit lokalisiertem Dickdarm- oder oberen Rektumkarzinom mit BRAF-Mutation (NEORAF)

Einschlusskriterien:

• Einverständniserklärung, unterzeichnet und datiert vom Patienten und dem Prüfer
• Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
• Adenokarzinom des Dickdarms oder des oberen Rektums (supraperitoneal), das als operabel und histologisch bestätigt gilt, lokalisiertes, mutiertes BRAF V600E, das in einer Biopsieprobe bestimmt wurde und nach CT-Scan-Beurteilung resezierbar ist.

Hinweis: Eine zentralisierte Analyse des BRAF-Status wird durchgeführt, um das Vorhandensein der Mutation gleichzeitig mit dem 1. Therapiezyklus zu bestätigen

• Tumorstadium rT4 oder rT3 mit ≥ 5 mm extramurale Ausdehnung in einem CT-Scan.

  • rT3 mit hohem Risiko: Tumorausbreitung von der peripheren Serosa und Ausdehnung auf das benachbarte Peritonealfett von mehr als 5 mm im längsten Durchmesser (sowohl axiale als auch koronale Ebene)
  • rT4: Ausdehnung auf ein benachbartes Organ
• Der Patient kann eine ausreichende Menge einer repräsentativen Tumorprobe (Objektträger oder extrahierte Tumor-DNA) für die zentralisierte Analyse des RAS- und BRAF-Mutationsstatus bereitstellen.
• WHO-Leistungsstatus 0 oder 1

• Als zufriedenstellend angesehene hämatologische Funktion:

  • Polymorphkernige Neutrophile (PMN) ≥ 1.500/mm3
  • Blutplättchen ≥ 100.000/mm3
  • Hb ≥ 9 g/dl
• Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (gemäß MDRD-Formel).
• Serumspiegel von Magnesium innerhalb der normalen Grenzen des Zentrums.
• Gesamtserumbilirubin ≤ 25 μmol/l, ALT und/oder AST ≤ 2,5 x ULN.

• Als zufriedenstellend angesehene Herzfunktion:

  o Korrigiertes mittleres QT-Intervall für die Herzfrequenz gemäß der Fridericia-Formel (QTcF) ≤ 480 ms.

• Patient kann Arzneimittel oral einnehmen (OD).
• Weibliche Patienten, die seit mindestens einem Jahr postmenopausal oder seit mindestens 6 Wochen chirurgisch unfruchtbar sind, oder wirksame Verhütung für männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter für 2 Monate nach dem Ende der Prüfbehandlungen
• FFCD 2006 - NEORAF Version 1.0 - 21/Oktober 2022 Seite 7 von 69 Ein negativer Schwangerschaftstest zur Aufnahme für alle Patientinnen im gebärfähigen Alter.
• Patient, der durch einen Plan des französischen Sozialversicherungssystems abgedeckt ist

Ausschlusskriterien:

• Vorhandensein von Fernmetastasen oder benachbarten Knötchen einer Peritonealkarzinose (M1).
• Existenz einer dualen Tumorlokalisation.
• bekannte RAS-Mutation
• Peritonitis (sekundär zur Perforation des Tumors) oder symptomatischer Dickdarmverschluss oder eine vorübergehende Kolostomie, um einen Subverschluss zu verhindern.
• Patient, bei dem aufgrund des multidisziplinären Gesprächs/Boards präoperativ eine Indikation für eine Strahlentherapie besteht.
• Vorherige Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor, Cetuximab oder einer anderen Anti-EGFR-Behandlung.
• Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis innerhalb der 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung.
• Eine Vorgeschichte einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung, die eine Behandlung erfordert (mit Immunmodulatoren oder Immunsuppressiva) ≤ 12 Monate vor Beginn der Studienbehandlung.

• Patient mit eingeschränkter Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikanter Herz-Kreislauf-Erkrankung:

  1. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom (einschließlich instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stent-Platzierung) ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung.
  2. Symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) (Grad 2 oder höher), Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen von Herzrhythmusstörungen und/oder einer klinisch signifikanten Leitungsstörung ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung, außer Vorhofflimmern mit kontrollierter Herzfrequenz und paroxysmaler Supra -ventrikuläre Tachykardie.
• Zirrhose der Child-Pugh-Klasse B oder C.
• Verschlechterung der Magen-Darm-Funktion oder eine Krankheit, die die Resorption von Encorafenib erheblich beeinträchtigen kann, z. B.: Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion
• Ein früherer oder gleichzeitiger bösartiger Tumor innerhalb von 5 Jahren vor der Studie. Außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen, oberflächlichem Blasenkrebs, intraepithelialem Prostatakarzinom, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder anderen bösartigen Tumoren, die angemessen behandelt wurden und in den letzten drei Jahren nicht wieder aufgetreten sind zum Studieneinstieg.
• Eine begleitende neuromuskuläre Erkrankung, die mit hohen Kreatininkinase (CK)-Spiegeln einhergeht.

Bemerkung: entzündliche Muskelerkrankung, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), spinale Muskelatrophie.

• Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV).
• Aktive Infektion mit Hepatitis B oder Hepatitis C.
• Bekannte Existenz des Gilbert-Syndroms
• Anwendung von Heilpflanzen/Nahrungsergänzungsmitteln oder anderen Arzneimitteln oder Lebensmitteln, die potente Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4/5 sind ≤ 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung.
• Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper oder BRAF-Inhibitoren (Grad ≥ 3), Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder unkontrolliertes Asthma (d. h. 3 oder mehr Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma)
• Teilnahme an einer klinischen Studie mit Verabreichung eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen oder der fünffachen Halbwertszeit des Prüfpräparats, je nach längstem Zeitraum, vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Personen, denen die Freiheit entzogen ist oder die unter Vormundschaft stehen