Encorafenib Plus Cetuximab in un setting neoadiuvante in pazienti con mutazione BRAF Cancro localizzato al colon o al retto superiore (NEORAF)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato firmato e datato dal paziente e dallo sperimentatore
• Età ≥18 anni e ≤ 75 anni al momento del consenso informato
• Adenocarcinoma del colon o del retto superiore (sopraperitoneale) considerato operabile e confermato istologicamente, localizzato, mutato BRAF V600E determinato su campione bioptico e resecabile dopo valutazione TAC.

Nota: l'analisi centralizzata dello stato di BRAF sarà eseguita per confermare l'esistenza della mutazione in concomitanza con il 1° ciclo di terapia

• Stadio del tumore rT4 o rT3 con estensione extramurale ≥ 5 mm in una TAC.

  • rT3 ad alto rischio: diffusione del tumore dalla sierosa periferica ed estensione al grasso peritoneale adiacente di oltre 5 mm nel suo diametro più lungo (sia sul piano assiale che sul piano coronale)
  • rT4: Estensione ad un organo adiacente
• Paziente in grado di fornire una quantità sufficiente di campione tumorale rappresentativo (vetrini o DNA tumorale estratto) per l'analisi centralizzata dello stato mutazionale RAS e BRAF.
• Performance status OMS 0 o 1

• Funzione ematologica considerata soddisfacente:

  • Neutrofili polimorfonucleati (PMN) ≥ 1.500/mm3
  • Piastrine ≥ 100.000/mm3
  • Hb ≥ 9 g/dL
• Clearance della creatinina > 50 ml/min (secondo la formula MDRD).
• Livelli sierici di magnesio entro i limiti normali del centro.
• Bilirubina sierica totale ≤ 25 μmol/L, ALT e/o AST ≤ 2,5 x ULN.

• Funzione cardiaca considerata soddisfacente:

  o Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Fridericia (QTcF) ≤ 480 ms.

• Paziente in grado di assumere medicinali per via orale (OD).
• Pazienti di sesso femminile in postmenopausa da almeno un anno o chirurgicamente infertili da almeno 6 settimane, o contraccezione efficace per pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile per 2 mesi dopo la fine dei trattamenti sperimentali
• Un test di gravidanza negativo per l'inclusione per tutte le pazienti di sesso femminile potenzialmente fertili.
• Paziente coperto da un piano del sistema di previdenza sociale francese

Criteri di esclusione:

• Esistenza di metastasi a distanza o noduli adiacenti di carcinosi peritoneale (M1).
• Esistenza di una localizzazione duale del tumore.
• mutazione RAS nota
• Peritonite (secondaria alla perforazione del tumore) o occlusione del colon sintomatica o colostomia temporanea per prevenire una subocclusione.
• Paziente in cui esiste un'indicazione per la radioterapia sulla base della riunione/consiglio multidisciplinare pre-operatorio.
• Precedente trattamento con un inibitore BRAF, cetuximab o altro trattamento anti-EGFR.
• Storia di pancreatite acuta o cronica nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.
• Una storia di malattia infiammatoria cronica intestinale che richieda un trattamento (con immunomodulatori o immunosoppressori) ≤ 12 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.

• Paziente con ridotta funzionalità cardiovascolare o malattia cardiovascolare clinicamente significativa:

  1. Storia di infarto miocardico, sindrome coronarica acuta (inclusa angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o posizionamento di stent) ≤ 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
  2. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica (grado 2 o superiore), anamnesi o evidenza attuale di aritmia cardiaca e/o disturbo della conduzione clinicamente significativo ≤ 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione della fibrillazione atriale con frequenza cardiaca controllata e parossistica sopra -tachicardia ventricolare.
• Cirrosi di classe B o C di Child-Pugh.
• Deterioramento della funzione gastrointestinale o malattia che può compromettere significativamente l'assorbimento di encorafenib, ad esempio: malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue
• Un tumore maligno precedente o concomitante entro 5 anni prima dello studio. Ad eccezione del carcinoma basocellulare o della pelle squamosa, del carcinoma superficiale della vescica, del carcinoma intraepiteliale della prostata, del carcinoma in situ della cervice uterina o di qualsiasi altro tumore maligno che sia stato trattato adeguatamente e che non si sia ripresentato nei tre anni precedenti all'ingresso nello studio.
• Malattia neuromuscolare concomitante associata ad alti livelli di creatinina chinasi (CK).

Nota: malattia muscolare infiammatoria, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica (SLA), atrofia muscolare spinale.

• Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Infezione attiva da epatite B o epatite C.
• Esistenza nota della sindrome di Gilbert
• Uso di piante medicinali/integratori dietetici o altri medicinali o alimenti che sono potenti agenti induttori o inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 ≤ 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali o agli inibitori di BRAF (grado ≥ 3), qualsiasi storia di anafilassi o asma non controllato (ovvero 3 o più caratteristiche di asma parzialmente controllato)
• Partecipazione a uno studio clinico con somministrazione di un prodotto sperimentale entro 4 settimane o cinque volte l'emivita del prodotto sperimentale, a seconda del periodo più lungo, prima della prima dose del trattamento in studio.
• Persone private della libertà o sotto tutela