Encorafenib más cetuximab en un entorno neoadyuvante en pacientes con cáncer de colon o recto superior localizado con mutación BRAF (NEORAF)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado firmado y fechado por el paciente y el investigador
• Edad ≥18 años y ≤ 75 años en el momento del consentimiento informado
• Adenocarcinoma de colon o de la parte superior del recto (supraperitoneal) considerado operable y confirmado histológicamente, localizado, mutado BRAF V600E determinado en una muestra de biopsia y resecable después de la evaluación por tomografía computarizada.

Observación: se realizará un análisis centralizado del estado de BRAF para confirmar la existencia de la mutación concomitantemente con el primer ciclo de terapia

• Estadio tumoral rT4 o rT3 con extensión extramural ≥ 5 mm en una tomografía computarizada.

  • rT3 de alto riesgo: diseminación tumoral desde la serosa periférica y extensión a la grasa peritoneal adyacente de más de 5 mm en su diámetro mayor (tanto plano axial como coronal)
  • rT4: extensión a un órgano adyacente
• Paciente capaz de proporcionar una cantidad suficiente de muestra tumoral representativa (portaobjetos o ADN tumoral extraído) para el análisis centralizado del estado mutacional de RAS y BRAF.
• Estado funcional de la OMS 0 o 1

• Función hematológica considerada satisfactoria:

  • Neutrófilos polimorfonucleares (PMN) ≥ 1.500/mm3
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm3
  • Hb ≥ 9g/dL
• Aclaramiento de creatinina > 50 mL/min (según fórmula MDRD).
• Niveles séricos de magnesio dentro de los límites normales del centro.
• Bilirrubina sérica total ≤ 25 μmol/L, ALT y/o AST ≤ 2,5 x LSN.

• Función cardíaca considerada satisfactoria:

  o Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca según la fórmula de Fridericia (QTcF) ≤ 480 ms.

• Paciente capaz de tomar medicamentos por vía oral (OD).
• Mujeres Pacientes posmenopáusicas durante al menos un año o infértiles quirúrgicamente durante al menos 6 semanas, o anticoncepción eficaz para pacientes masculinos y femeninos en edad fértil durante 2 meses después del final de los tratamientos en investigación
• Una prueba de embarazo negativa para la inclusión de todas las pacientes en edad fértil FFCD 2006 - NEORAF Versión 1.0- 21 de octubre de 2022 Página 7 de 69 potencial.
• Paciente cubierto por un plan del sistema de Seguridad Social francés

Criterio de exclusión:

• Existencia de metástasis a distancia o nódulos adyacentes de carcinosis peritoneal (M1).
• Existencia de localización de doble tumor.
• mutación RAS conocida
• Peritonitis (secundaria a perforación del tumor) u oclusión colónica sintomática o una colostomía temporal para prevenir una suboclusión.
• Paciente en el que existe indicación de radioterapia en base a la reunión/junta multidisciplinar preoperatoria.
• Tratamiento previo con un inhibidor de BRAF, cetuximab u otro tratamiento anti-EGFR.
• Antecedentes de pancreatitis aguda o crónica en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal crónica que requiera tratamiento (con inmunomoduladores o inmunosupresores) ≤ 12 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.

• Paciente con función cardiovascular disminuida o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa:

  1. Antecedentes de infarto de miocardio, síndrome coronario agudo (que incluye angina inestable, injerto de derivación de la arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) ≤ 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
  2. Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (grado 2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca y/o un trastorno de conducción clínicamente significativo ≤ 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio, excepto fibrilación auricular con frecuencia cardíaca controlada y paroxística supra -taquicardia ventricular.
• Cirrosis Child-Pugh clase B o C.
• Deterioro de la función gastrointestinal o una enfermedad que pueda afectar significativamente la absorción de encorafenib, por ejemplo: enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado
• Un tumor maligno previo o concomitante dentro de los 5 años anteriores al estudio. Excepto el cáncer de piel basocelular o escamoso, el cáncer superficial de vejiga, el carcinoma intraepitelial de próstata, el carcinoma in situ de cuello uterino o cualquier otro tumor maligno que haya sido tratado adecuadamente y que no haya recidivado durante los tres años anteriores a la entrada en el estudio.
• Una enfermedad neuromuscular concomitante asociada con altos niveles de creatinina quinasa (CK).

Observación: enfermedad muscular inflamatoria, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), atrofia muscular espinal.

• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Infección activa por hepatitis B o hepatitis C.
• Existencia conocida del síndrome de Gilbert
• Uso de plantas medicinales/complementos dietéticos u otros medicamentos o alimentos que sean potentes agentes inductores o inhibidores del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 ≤ 1 semana antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a anticuerpos monoclonales o inhibidores de BRAF (grado ≥ 3), antecedentes de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada)
• Participación en un estudio clínico con administración de un producto en investigación dentro de las 4 semanas o cinco veces la vida media del producto en investigación, según el período más largo, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Las personas privadas de su libertad o bajo tutela