Encorafenib plus Cetuximab v neoadjuvantním prostředí u pacientů s lokalizovaným karcinomem tlustého střeva nebo horního rekta mutací BRAF (NEORAF)

Kritéria pro zařazení:

• Informovaný souhlas podepsaný a datovaný pacientem a zkoušejícím
• Věk ≥18 let a ≤ 75 let v době informovaného souhlasu
• Adenokarcinom tlustého střeva nebo horního rekta (supraperitoneální) považovaný za operabilní a histologicky potvrzený, lokalizovaný, mutovaný BRAF V600E stanovený v bioptickém vzorku a resekabilní po vyhodnocení CT skenem.

Poznámka: Centralizovaná analýza stavu BRAF bude provedena za účelem potvrzení existence mutace současně s 1. cyklem terapie

• Stádium nádoru rT4 nebo rT3 s extramurální extenzí ≥ 5 mm na CT vyšetření.

  • rT3 s vysokým rizikem: Šíření nádoru z periferní serózy a rozšíření do sousedního peritoneálního tuku o více než 5 mm v jeho nejdelším průměru (jak axiální, tak koronální rovina)
  • rT4: Rozšíření na sousední orgán
• Pacient schopen poskytnout dostatečné množství reprezentativního vzorku nádoru (sklíčka nebo extrahovaná nádorová DNA) pro centralizovanou analýzu mutačního stavu RAS a BRAF.
• Stav výkonnosti WHO 0 nebo 1

• Hematologická funkce považována za uspokojivou:

  • Polymorfonukleární neutrofily (PMN) ≥ 1 500/mm3
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mm3
  • Hb ≥ 9 g/dl
• Clearance kreatininu > 50 ml/min (podle vzorce MDRD).
• Hladiny hořčíku v séru v normálních mezích centra.
• Celkový sérový bilirubin ≤ 25 μmol/l, ALT a/nebo AST ≤ 2,5 x ULN.

• Srdeční funkce považována za uspokojivou:

  o Opravený průměrný QT interval pro srdeční frekvenci podle Fridericia vzorce (QTcF) ≤ 480 ms.

• Pacient schopný užívat léčivé přípravky ústy (OD).
• Pacientky postmenopauzální po dobu alespoň jednoho roku nebo chirurgicky neplodné po dobu alespoň 6 týdnů nebo účinná antikoncepce pro pacienty a pacientky ve fertilním věku po dobu 2 měsíců po ukončení hodnocených léčeb
• Negativní těhotenský test pro zahrnutí pro všechny pacientky s potenciálem FFCD v plodném věku 2006 - NEORAF Verze 1.0- 21/říjen 2022 Strana 7 z 69.
• Pacient pokrytý plánem francouzského systému sociálního zabezpečení

Kritéria vyloučení:

• Existence vzdálených metastáz nebo přilehlých uzlů peritoneální karcinózy (M1).
• Existence lokalizace dvou nádorů.
• známá mutace RAS
• Peritonitida (sekundární po perforaci nádoru) nebo symptomatická okluze tlustého střeva nebo dočasná kolostomie k prevenci subokluze.
• Pacient, u kterého existuje indikace k radioterapii na základě multidisciplinárního jednání/komise před operací.
• Předchozí léčba inhibitorem BRAF, cetuximabem nebo jinou anti-EGFR léčbou.
• Akutní nebo chronická pankreatitida v anamnéze během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Anamnéza chronického zánětlivého onemocnění střev vyžadujícího léčbu (imunomodulátory nebo imunosupresivy) ≤ 12 měsíců před zahájením studijní léčby.

• Pacient se sníženou kardiovaskulární funkcí nebo klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním:

  1. Anamnéza infarktu myokardu, akutního koronárního syndromu (včetně nestabilní anginy pectoris, aortokoronárního bypassu, koronární angioplastiky nebo umístění stentu) ≤ 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
  2. Symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) (stupeň 2 nebo vyšší), anamnéza nebo současné známky srdeční arytmie a/nebo klinicky významné poruchy převodu ≤ 6 měsíců před zahájením studijní léčby, s výjimkou fibrilace síní s kontrolovanou srdeční frekvencí a záchvatovitého supra - ventrikulární tachykardie.
• Child-Pughova cirhóza třídy B nebo C.
• Zhoršení funkce gastrointestinálního traktu nebo onemocnění, které může významně narušit vstřebávání enkorafenibu, např.: vředová choroba, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva
• Předchozí nebo souběžný maligní nádor během 5 let před studií. S výjimkou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, intraepiteliálního karcinomu prostaty, karcinomu in situ děložního čípku nebo jakéhokoli jiného zhoubného nádoru, který byl adekvátně léčen a který se neopakoval během posledních tří let ke vstupu do studia.
• Souběžné neuromuskulární onemocnění spojené s vysokými hladinami kreatininkinázy (CK).

Poznámka: zánětlivé svalové onemocnění, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza (ALS), spinální svalová atrofie.

• Historie infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Aktivní infekce hepatitidou B nebo hepatitidou C.
• Známá existence Gilbertova syndromu
• Použití léčivých rostlin/doplňků stravy nebo jiných léčivých přípravků nebo potravin, které jsou silnými indukujícími činidly nebo inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4/5 ≤ 1 týden před zahájením studijní léčby.
• Známé závažné reakce z přecitlivělosti na monoklonální protilátky nebo inhibitory BRAF (stupeň ≥ 3), jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo nekontrolované astma (tj. 3 nebo více znaků částečně kontrolovaného astmatu)
• Účast na klinické studii s podáváním hodnoceného přípravku během 4 týdnů nebo pětinásobku poločasu hodnoceného přípravku, podle nejdelšího období, před první dávkou hodnoceného přípravku.
• Osoby zbavené svobody nebo osoby pod opatrovnictvím