Энкорафениб плюс цетуксимаб в неоадъювантной терапии у пациентов с локализованным раком толстой кишки или верхней части прямой кишки с мутацией BRAF (NEORAF)

Критерии включения:

• Информированное согласие, подписанное и датированное пациентом и исследователем
• Возраст ≥18 лет и ≤ 75 лет на момент информированного согласия
• Аденокарцинома толстой кишки или верхней части прямой кишки (надбрюшинная), считающаяся операбельной и гистологически подтвержденной, локализованной, мутировавшей BRAF V600E, определенной в образце биопсии и операбельной после оценки КТ.

Примечание: будет проведен централизованный анализ статуса BRAF для подтверждения наличия мутации одновременно с 1-м циклом терапии.

• Стадия опухоли rT4 или rT3 с экстрамуральным расширением ≥ 5 мм на КТ.

  • rT3 с высоким риском: опухоль распространяется от периферической серозной оболочки и распространяется на прилежащий перитонеальный жир более чем на 5 мм в самом длинном диаметре (как в аксиальной, так и в коронарной плоскостях)
  • rT4: распространение на соседний орган
• Пациент в состоянии предоставить достаточное количество репрезентативного образца опухоли (слайды или извлеченная опухолевая ДНК) для централизованного анализа мутационного статуса RAS и BRAF.
• Статус производительности ВОЗ 0 или 1

• Гематологическая функция считается удовлетворительной:

  • Полиморфноядерные нейтрофилы (PMN) ≥ 1500/мм3
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мм3
  • Hb ≥ 9 г/дл
• Клиренс креатинина > 50 мл/мин (по формуле MDRD).
• Уровень магния в сыворотке в пределах нормы.
• Общий билирубин сыворотки ≤ 25 мкмоль/л, АЛТ и/или АСТ ≤ 2,5 х ВГН.

• Сердечная функция считается удовлетворительной:

  o Скорректированный средний интервал QT по частоте сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF) ≤ 480 мс.

• Пациент в состоянии принимать лекарственные препараты внутрь (OD).
• Женщины Пациенты в постменопаузе в течение как минимум одного года или хирургическое бесплодие в течение как минимум 6 недель, или эффективная контрацепция для мужчин и женщин с детородным потенциалом в течение 2 месяцев после окончания исследуемого лечения.
• Отрицательный тест на беременность для включения всех пациенток детородного возраста.
• Пациент, охваченный планом французской системы социального обеспечения

Критерий исключения:

• Наличие отдаленных метастазов или соседних узлов перитонеального карциноза (М1).
• Наличие двойного расположения опухоли.
• известная мутация RAS
• Перитонит (вторичный по отношению к перфорации опухоли) или симптоматическая окклюзия толстой кишки или временная колостомия для предотвращения субокклюзии.
• Пациент, у которого есть показания к лучевой терапии на основании междисциплинарного совещания/совета перед операцией.
• Предшествующее лечение ингибитором BRAF, цетуксимабом или другим лечением против EGFR.
• История острого или хронического панкреатита в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Наличие в анамнезе хронического воспалительного заболевания кишечника, требующего лечения (иммуномодуляторами или иммунодепрессантами) ≤ 12 месяцев до начала исследуемого лечения.

• Пациент со сниженной сердечно-сосудистой функцией или клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием:

  1. История инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома (включая нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или установку стента) ≤ 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
  2. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН) (степень 2 или выше), история или текущие признаки сердечной аритмии и/или клинически значимого нарушения проводимости ≤ 6 месяцев до начала исследуемого лечения, за исключением мерцательной аритмии с контролируемой частотой сердечных сокращений и пароксизмальной супра -вентрикулярная тахикардия.
• Цирроз печени класса B или C по Чайлд-Пью.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание, которое может значительно ухудшить всасывание энкорафениба, например: язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки
• Предшествующая или сопутствующая злокачественная опухоль в течение 5 лет до исследования. За исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, внутриэпителиальной карциномы предстательной железы, карциномы in situ шейки матки или любой другой злокачественной опухоли, которая подвергалась адекватному лечению и не рецидивировала в течение предшествующих трех лет. к поступлению в исследование.
• Сопутствующее нервно-мышечное заболевание, связанное с высоким уровнем креатининкиназы (КК).

Примечание: воспалительное заболевание мышц, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз (БАС), спинальная мышечная атрофия.

• Инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе.
• Активная инфекция гепатитом В или гепатитом С.
• Известное существование синдрома Жильбера
• Использование лекарственных растений/пищевых добавок или других лекарственных средств или пищевых продуктов, которые являются сильнодействующими индуцирующими агентами или ингибиторами цитохрома P450 (CYP) 3A4/5 ≤ 1 недели до начала исследуемого лечения.
• Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела или ингибиторы BRAF (степень ≥ 3), любая анафилаксия в анамнезе или неконтролируемая астма (то есть 3 или более признаков частично контролируемой астмы)
• Участие в клиническом исследовании с введением исследуемого продукта в течение 4 недель или пятикратного периода полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от самого длительного периода, до первой дозы исследуемого препарата.
• Лица, лишенные свободы или находящиеся под опекой