Enkorafenib plus cetuksymab w leczeniu neoadjuwantowym u pacjentów z rakiem okrężnicy lub górnej części odbytnicy z miejscową mutacją BRAF (NEORAF)

Kryteria przyjęcia:

• Świadoma zgoda podpisana i opatrzona datą przez pacjenta i badacza
• Wiek ≥18 lat i ≤ 75 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
• Gruczolakorak okrężnicy lub górnej części odbytnicy (nadotrzewnowej) uznany za operacyjny i potwierdzony histologicznie, zlokalizowany, zmutowany BRAF V600E określony w biopsji i nadający się do resekcji po ocenie tomografii komputerowej.

Uwaga: Scentralizowana analiza statusu BRAF zostanie przeprowadzona w celu potwierdzenia istnienia mutacji jednocześnie z I cyklem terapii

• Stopień zaawansowania nowotworu rT4 lub rT3 z naciekaniem na zewnątrz ściany ≥ 5 mm w tomografii komputerowej.

  • rT3 z wysokim ryzykiem: Nowotwór rozprzestrzenił się z obwodowej błony surowiczej i rozszerzył się na przylegającą tkankę tłuszczową otrzewnej o długości większej niż 5 mm w najdłuższej średnicy (zarówno w płaszczyźnie osiowej, jak i czołowej)
  • rT4: Przedłużenie do sąsiedniego narządu
• Pacjent jest w stanie dostarczyć wystarczającą ilość reprezentatywnej próbki guza (szkiełka lub wyekstrahowany DNA guza) do scentralizowanej analizy statusu mutacji RAS i BRAF.
• Stan sprawności WHO 0 lub 1

• Czynność hematologiczna uznana za zadowalającą:

  • Neutrofile polimorfojądrowe (PMN) ≥ 1500/mm3
  • Płytki krwi ≥ 100 000/mm3
  • Hb ≥ 9 g/dl
• Klirens kreatyniny > 50 ml/min (według wzoru MDRD).
• Poziomy magnezu w surowicy w granicach normy od centrum.
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 25 μmol/l, ALT i/lub AST ≤ 2,5 x GGN.

• Czynność serca uznana za zadowalającą:

  o Skorygowany średni odstęp QT dla częstości akcji serca według wzoru Fridericia (QTcF) ≤ 480 ms.

• Pacjent zdolny do przyjmowania produktów leczniczych doustnie (OD).
• Kobiety po menopauzie od co najmniej jednego roku lub chirurgicznie bezpłodne od co najmniej 6 tygodni lub skuteczna antykoncepcja dla kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia badanego
• Negatywny test ciążowy do włączenia dla wszystkich pacjentek w wieku rozrodczym FFCD 2006 - NEORAF Wersja 1.0- 21/październik 2022 Strona 7 z 69.
• Pacjent objęty planem francuskiego systemu ubezpieczeń społecznych

Kryteria wyłączenia:

• Obecność odległych przerzutów lub sąsiadujących guzków raka otrzewnej (M1).
• Istnienie podwójnej lokalizacji guza.
• znana mutacja RAS
• Zapalenie otrzewnej (wtórne do perforacji guza) lub objawowa niedrożność okrężnicy lub tymczasowa kolostomia, aby zapobiec subokluzji.
• Pacjent, u którego istnieją wskazania do radioterapii na podstawie wielodyscyplinarnego spotkania/komitetu przedoperacyjnego.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF, cetuksymabem lub innym leczeniem anty-EGFR.
• Historia ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Historia przewlekłej choroby zapalnej jelit wymagającej leczenia (za pomocą immunomodulatorów lub leków immunosupresyjnych) ≤ 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

• Pacjenci z zaburzeniami czynności układu krążenia lub klinicznie istotną chorobą układu krążenia:

  1. Przebyty zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy (w tym niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub umieszczenie stentu) ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
  2. Objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) (stopień 2 lub wyższy), arytmia serca i/lub istotne klinicznie zaburzenie przewodzenia w wywiadzie ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem migotania przedsionków z kontrolowaną częstością akcji serca i napadowym nadbrzuszem -częstoskurcz komorowy.
• Marskość wątroby klasy B lub C wg Childa-Pugha.
• Pogorszenie czynności przewodu pokarmowego lub choroba, która może znacznie upośledzać wchłanianie enkorafenibu, np.: choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego
• Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat przed badaniem. Z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, śródnabłonkowego raka gruczołu krokowego, raka in situ szyjki macicy lub każdego innego nowotworu złośliwego, który był odpowiednio leczony i który nie miał nawrotu w ciągu trzech lat poprzedzających do wejścia na studia.
• Współistniejąca choroba nerwowo-mięśniowa związana z wysokim poziomem kinazy kreatyniny (CK).

Uwaga: zapalna choroba mięśni, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne (ALS), rdzeniowy zanik mięśni.

• Historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C.
• Znane istnienie zespołu Gilberta
• Stosowanie roślin leczniczych/suplementów diety lub innych produktów leczniczych lub żywności, które są silnymi induktorami lub inhibitorami cytochromu P450 (CYP) 3A4/5 ≤ 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne lub inhibitory BRAF (stopień ≥ 3), anafilaksja w wywiadzie lub niekontrolowana astma (tj. 3 lub więcej cech częściowo kontrolowanej astmy)
• Udział w badaniu klinicznym z podaniem badanego produktu w ciągu 4 tygodni lub pięciokrotności okresu półtrwania badanego produktu, zgodnie z najdłuższym okresem, przed pierwszą dawką badanego leku.
• Osoby pozbawione wolności lub pozostające pod kuratelą