Encorafenibe Mais Cetuximabe em um Ambiente Neoadjuvante em Pacientes com Câncer de Cólon ou Reto Superior Localizado com Mutação BRAF (NEORAF)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado assinado e datado pelo paciente e pelo investigador
• Idade ≥18 anos e ≤ 75 anos no momento do consentimento informado
• Adenocarcinoma do cólon ou do reto superior (supra-peritoneal) considerado operável e confirmado histologicamente, BRAF V600E mutado localizado determinado em uma amostra de biópsia e ressecável após avaliação por tomografia computadorizada.

Observação: A análise centralizada do estado BRAF será realizada para confirmar a existência da mutação concomitantemente com o 1º ciclo de terapia

• Estágio tumoral rT4 ou rT3 com extensão extramural ≥ 5 mm em uma tomografia computadorizada.

  • rT3 com alto risco: Tumor disseminado da serosa periférica e extensão para a gordura peritoneal adjacente de mais de 5 mm em seu maior diâmetro (ambos os planos axial e coronal)
  • rT4: Extensão para um órgão adjacente
• Paciente capaz de fornecer uma quantidade suficiente de amostra representativa do tumor (lâminas ou DNA tumoral extraído) para análise centralizada do estado mutacional RAS e BRAF.
• Status de desempenho da OMS 0 ou 1

• Função hematológica considerada satisfatória:

  • Neutrófilos polimorfonucleares (PMN) ≥ 1.500/mm3
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm3
  • Hb ≥ 9g/dL
• Depuração de creatinina > 50 mL/min (de acordo com a fórmula MDRD).
• Níveis séricos de magnésio dentro dos limites normais do centro.
• Bilirrubina sérica total ≤ 25 μmol/L, ALT e/ou AST ≤ 2,5 x LSN.

• Função cardíaca considerada satisfatória:

  o Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcF) ≤ 480 ms.

• Paciente capaz de tomar medicamentos por via oral (OD).
• Doentes do sexo feminino na pós-menopausa durante pelo menos um ano ou inférteis cirurgicamente durante pelo menos 6 semanas, ou contraceção eficaz para doentes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar durante 2 meses após o fim dos tratamentos em investigação
• Um teste de gravidez negativo para inclusão de todas as pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar FFCD 2006 - NEORAF Versão 1.0- 21/outubro2022 Página 7 de 69 .
• Doente abrangido por um plano da Segurança Social francesa

Critério de exclusão:

• Existência de metástases à distância ou nódulos adjacentes de carcinose peritoneal (M1).
• Existência de uma localização de duplo tumor.
• mutação RAS conhecida
• Peritonite (secundária à perfuração do tumor) ou oclusão colônica sintomática ou uma colostomia temporária para prevenir uma sub-oclusão.
• Paciente em que exista indicação de radioterapia com base na reunião/conselho multidisciplinar pré-operatório.
• Tratamento anterior com um inibidor de BRAF, cetuximab ou outro tratamento anti-EGFR.
• Histórico de pancreatite aguda ou crônica nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo.
• Uma história de doença intestinal inflamatória crônica que requer tratamento (com imunomoduladores ou imunossupressores) ≤ 12 meses antes do início do tratamento do estudo.

• Paciente com função cardiovascular diminuída ou doença cardiovascular clinicamente significativa:

  1. Histórico de infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda (incluindo angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou colocação de stent) ≤ 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
  2. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (ICC) (grau 2 ou superior), história ou evidência atual de arritmia cardíaca e/ou distúrbio de condução clinicamente significativo ≤ 6 meses antes do início do tratamento do estudo, exceto fibrilação atrial com frequência cardíaca controlada e paroxística supra -taquicardia ventricular.
• Cirrose Child-Pugh classe B ou C.
• Deterioração da função gastrointestinal ou uma doença que possa prejudicar significativamente a absorção de encorafenibe, por exemplo: úlcera, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado
• Um tumor maligno anterior ou concomitante dentro de 5 anos antes do estudo. Exceto câncer basocelular ou escamoso da pele, câncer superficial da bexiga, carcinoma intra-epitelial da próstata, carcinoma in situ do colo uterino ou qualquer outro tumor maligno tratado adequadamente e que não tenha recidiva nos três anos anteriores para entrar no estudo.
• Uma doença neuromuscular concomitante associada a altos níveis de creatinina quinase (CK).

Observação: doença muscular inflamatória, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica (ALS), atrofia muscular espinhal.

• Histórico de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Infecção ativa com hepatite B ou hepatite C.
• Existência conhecida da síndrome de Gilbert
• Uso de plantas medicinais/suplementos dietéticos ou outros medicamentos ou alimentos que sejam potentes agentes indutores ou inibidores do citocromo P450 (CYP) 3A4/5 ≤ 1 semana antes do início do tratamento do estudo.
• Reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais ou inibidores de BRAF (grau ≥ 3), qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada (isto é, 3 ou mais características de asma parcialmente controlada)
• Participação em um estudo clínico com administração de um produto experimental dentro de 4 semanas ou cinco vezes a meia-vida do produto experimental, de acordo com o período mais longo, antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Pessoas privadas de liberdade ou sob tutela