Encorafenib Plus Cetuximab i en neoadjuverende indstilling hos patienter med BRAF-mutation lokaliseret tyktarms- eller øvre rektumcancer (NEORAF)

Inklusionskriterier:

• Informeret samtykke underskrevet og dateret af patienten og investigator
• Alder ≥18 år og ≤ 75 år på tidspunktet for informeret samtykke
• Adenocarcinom i tyktarmen eller den øvre endetarm (supra-peritoneal) anses for operabel og histologisk bekræftet, lokaliseret, muteret BRAF V600E bestemt i en biopsiprøve og resektabel efter CT-scanningsvurdering.

Bemærkning: Centraliseret analyse af BRAF-status vil blive udført for at bekræfte eksistensen af ​​mutationen samtidig med 1. behandlingscyklus

• Tumorstadiet rT4 eller rT3 med ≥ 5 mm ekstramural forlængelse i en CT-scanning.

  • rT3 med høj risiko: Tumorspredning fra den perifere serosa og forlængelse til det tilstødende peritoneale fedt på mere end 5 mm i dets længste diameter (både aksiale og koronale planer)
  • rT4: Forlængelse til et tilstødende organ
• Patient i stand til at levere en tilstrækkelig mængde repræsentativ tumorprøve (glas eller ekstraheret tumor-DNA) til centraliseret analyse af RAS- og BRAF-mutationsstatus.
• WHO præstationsstatus 0 eller 1

• Hæmatologisk funktion anses for tilfredsstillende:

  • Polymorfonukleære neutrofiler (PMN) ≥ 1.500/mm3
  • Blodplader ≥ 100.000/mm3
  • Hb ≥ 9 g/dL
• Kreatininclearance > 50 ml/min (ifølge MDRD-formlen).
• Serumniveauer af magnesium inden for normale grænser for centret.
• Total serumbilirubin ≤ 25 μmol/L, ALT og/eller ASAT ≤ 2,5 x ULN.

• Hjertefunktionen anses for tilfredsstillende:

  o Korrigeret gennemsnitlig QT-interval for hjertefrekvens i henhold til Fridericia-formlen (QTcF) ≤ 480 ms.

• Patient i stand til at tage lægemidler gennem munden (OD).
• Kvindelige patienter postmenopausale i mindst et år eller kirurgisk infertile i mindst 6 uger eller effektiv prævention til mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder i 2 måneder efter afslutningen af ​​forsøgsbehandlingerne
• En negativ graviditetstest til inklusion for alle kvindelige patienter med den fødedygtige FFCD 2006 - NEORAF Version 1.0- 21/Oktober2022 Side 7 af 69.
• Patient omfattet af en plan for det franske socialsikringssystem

Ekskluderingskriterier:

• Eksistens af fjernmetastaser eller tilstødende knuder af peritoneal carcinose (M1).
• Eksistensen af ​​en dobbelt-tumor placering.
• kendt RAS-mutation
• Peritonitis (sekundært til perforering af tumoren) eller symptomatisk colonokklusion eller en midlertidig kolostomi for at forhindre en subokklusion.
• Patient, hvor der er indikation for strålebehandling baseret på det tværfaglige møde/nævn præoperativt.
• Tidligere behandling med en BRAF-hæmmer, cetuximab eller anden anti-EGFR-behandling.
• Anamnese med akut eller kronisk pancreatitis inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandlingen.
• En historie med kronisk inflammatorisk tarmsygdom, der kræver behandling (med immunmodulatorer eller immunsuppressiva) ≤ 12 måneder før start af studiebehandling.

• Patient med nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom:

  1. Anamnese med myokardieinfarkt, akut koronarsyndrom (inklusive ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stentplacering) ≤ 6 måneder før start af undersøgelsesbehandlingen.
  2. Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) (grad 2 eller højere), historie eller aktuelle tegn på hjertearytmi og/eller en klinisk signifikant overledningsforstyrrelse ≤ 6 måneder før start af undersøgelsesbehandlingen, undtagen atrieflimren med kontrolleret hjertefrekvens og paroxysmal supra -ventrikulær takykardi.
• Child-Pugh klasse B eller C skrumpelever.
• Forringelse af mave-tarmfunktionen eller en sygdom, der væsentligt kan forringe absorptionen af ​​encorafenib, f.eks.: ulcussygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion
• En tidligere eller samtidig malign tumor inden for 5 år før undersøgelsen. Bortset fra basalcelle- eller pladehudkræft, overfladisk blærekræft, intra-epitelial carcinom i prostata, carcinom in situ i livmoderhalsen eller enhver anden ondartet tumor, som er blevet behandlet tilstrækkeligt, og som ikke er gentaget i de tre år forud for til optagelse i studiet.
• En samtidig neuromuskulær sygdom forbundet med høje niveauer af kreatininkinase (CK).

Bemærkning: inflammatorisk muskelsygdom, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose (ALS), spinal muskelatrofi.

• Anamnese med infektion med humant immundefektvirus (HIV).
• Aktiv infektion med hepatitis B eller hepatitis C.
• Kendt eksistens af Gilbert syndrom
• Brug af lægeplanter/kosttilskud eller andre lægemidler eller fødevarer, der er potente inducerende midler eller hæmmere af cytokrom P450 (CYP) 3A4/5 ≤ 1 uge før start af undersøgelsesbehandlingen.
• Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer eller BRAF-hæmmere (grad ≥ 3), enhver historie med anafylaksi eller ukontrolleret astma (det vil sige 3 eller flere træk ved delvist kontrolleret astma)
• Deltagelse i en klinisk undersøgelse med administration af et forsøgsprodukt inden for 4 uger eller fem gange halveringstiden af ​​forsøgsproduktet, afhængigt af den længste periode, før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Personer, der er frihedsberøvet, eller som er under værgemål