Encorafenib plus cetuximab dans un contexte néoadjuvant chez des patients atteints d'un cancer localisé du côlon ou du haut rectum avec mutation BRAF (NEORAF)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé signé et daté par le patient et l'investigateur
• Âge ≥18 ans et ≤ 75 ans au moment du consentement éclairé
• Adénocarcinome du côlon ou du haut rectum (supra-péritonéal) considéré comme opérable et histologiquement confirmé, localisé, muté BRAF V600E déterminé sur pièce biopsique et résécable après bilan tomodensitométrique.

Remarque : Une analyse centralisée du statut BRAF sera effectuée afin de confirmer l'existence de la mutation en même temps que le 1er cycle de traitement.

• Stade tumoral rT4 ou rT3 avec extension extra-murale ≥ 5 mm dans un scanner.

  • rT3 à haut risque : propagation de la tumeur à partir de la séreuse périphérique et extension à la graisse péritonéale adjacente de plus de 5 mm dans son diamètre le plus long (plans axial et coronal)
  • rT4 : Extension à un organe adjacent
• Patient capable de fournir une quantité suffisante d'échantillon tumoral représentatif (lames ou ADN tumoral extrait) pour une analyse centralisée du statut mutationnel RAS et BRAF.
• Statut de performance OMS 0 ou 1

• Fonction hématologique jugée satisfaisante :

  • Neutrophiles polymorphonucléaires (PMN) ≥ 1 500/mm3
  • Plaquettes ≥ 100 000/mm3
  • Hb ≥ 9g/dL
• Clairance de la créatinine > 50 mL/min (selon la formule MDRD).
• Niveaux sériques de magnésium dans les limites normales du centre.
• Bilirubine sérique totale ≤ 25 μmol/L, ALT et/ou AST ≤ 2,5 x LSN.

• Fonction cardiaque jugée satisfaisante :

  o Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia (QTcF) ≤ 480 ms.

• Patient capable de prendre des médicaments par voie orale (OD).
• Patientes ménopausées depuis au moins un an ou chirurgicalement infertiles depuis au moins 6 semaines, ou contraception efficace pour les patients hommes et femmes en âge de procréer pendant 2 mois après la fin des traitements expérimentaux
• Un test de grossesse négatif à l'inclusion pour toutes les patientes en âge de procréer.
• Patient couvert par un régime de la Sécurité sociale française

Critère d'exclusion:

• Existence de métastases à distance ou de nodules adjacents de carcinose péritonéale (M1).
• Existence d'une localisation bi-tumorale.
• mutation RAS connue
• Péritonite (secondaire à la perforation de la tumeur) ou occlusion colique symptomatique ou colostomie temporaire pour prévenir une sous-occlusion.
• Patient chez qui existe une indication de radiothérapie sur la base de la réunion/comité multidisciplinaire en préopératoire.
• Traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF, cetuximab ou un autre traitement anti-EGFR.
• Antécédents de pancréatite aiguë ou chronique dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
• Antécédents de maladie inflammatoire chronique de l'intestin nécessitant un traitement (avec des immunomodulateurs ou des immunosuppresseurs) ≤ 12 mois avant le début du traitement à l'étude.

• Patient présentant une diminution de la fonction cardiovasculaire ou une maladie cardiovasculaire cliniquement significative :

  1. Antécédents d'infarctus du myocarde, syndrome coronarien aigu (y compris angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou mise en place d'un stent) ≤ 6 mois avant le début du traitement à l'étude.
  2. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (grade 2 ou supérieur), antécédents ou preuves actuelles d'arythmie cardiaque et/ou d'un trouble de la conduction cliniquement significatif ≤ 6 mois avant le début du traitement à l'étude, à l'exception de la fibrillation auriculaire avec fréquence cardiaque contrôlée et supra paroxystique -Tachycardie ventriculaire.
• Cirrhose de classe B ou C de Child-Pugh.
• Détérioration de la fonction gastro-intestinale ou maladie pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'encorafenib, par exemple : maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle
• Une tumeur maligne antérieure ou concomitante dans les 5 ans précédant l'étude. À l'exception du cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, du cancer superficiel de la vessie, du carcinome intra-épithélial de la prostate, du carcinome in situ du col de l'utérus ou de toute autre tumeur maligne qui a été traitée de manière adéquate et qui n'a pas récidivé au cours des trois années précédant à l'entrée dans l'étude.
• Maladie neuromusculaire concomitante associée à des taux élevés de créatinine kinase (CK).

Remarque : maladie musculaire inflammatoire, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique (SLA), amyotrophie spinale.

• Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C.
• Existence connue du syndrome de Gilbert
• Utilisation de plantes médicinales/compléments alimentaires ou d'autres médicaments ou aliments qui sont de puissants inducteurs ou inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4/5 ≤ 1 semaine avant le début du traitement à l'étude.
• Réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux ou aux inhibiteurs de BRAF (grade ≥ 3), tout antécédent d'anaphylaxie ou d'asthme non contrôlé (c'est-à-dire 3 caractéristiques ou plus d'asthme partiellement contrôlé)
• Participation à une étude clinique avec administration d'un produit expérimental dans les 4 semaines ou cinq fois la demi-vie du produit expérimental, selon la période la plus longue, avant la première dose du traitement à l'étude.
• Les personnes privées de liberté ou sous tutelle