配对刺激治疗慢性中风后口咽性吞咽困难 (ICI20/00117)

• 主要假设：通过外周药理学兴奋剂（瞬时受体电位阳离子通道 [TRPV1] 激动剂、辣椒素）和中枢刺激 (NIBS) 策略（rTMS 或 tDCS）同时针对咽部感觉和运动成分的配对神经康复治疗可以改善慢性患者的吞咽功能PS-OD 患者通过促进皮质可塑性、他们的 QoL 和减少 OD 相关并发症。
• 主要目的：评估应用 2 种神经刺激策略 5 天治疗慢性期（卒中发作后 3 个月）门诊患者 PS-OD 的吞咽效果，rTMS + 辣椒素与 tDCS + 辣椒素在吞咽方面的应用两个独立的随机对照试验。 这三项随机对照试验的主要结果指标将是通过电视透视评估的吞咽安全性受损患病率的变化。
• 次要目标 评估： 1) 安全性和不良事件； 2) 标准化吞咽评估方案对吞咽安全性的影响； 3) 随访 3 个月的临床结果； 4) 治疗对 SSF 的影响以及根据中风特征对治疗的反应； 5）慢性期的影响：i）分别用感觉和运动诱发电位评估传入和传出通路对咽电刺激和 TMS 的影响； ii) 电视荧光检查 (VFS)、穿透-吸入评分 (PAS)（Rosenbek 量表）和吞咽反应生物力学的安全性/有效性受损迹象的普遍性； iii) 具体的临床结果，如中期并发症、再入院率和 QoL。
• 设计：单中心、双盲、双臂、双随机 RCT。 根据干预类型将患者分为两个平行亚组（每个亚组都有自己的假手术组）。盲法将适用于研究者的临床和仪器评估，以及患者的干预条件。 患者接受 V-VST、生物力学 (VFS) 和神经生理学（sEMG 和诱发电位）吞咽评估，并进行双重随机化，首先针对干预类型（tDCS 或 rTMS），然后针对干预条件（主动或假），使用与任务1。 使用 rTMS（G1：活性 rTMS + 辣椒素；G2：假 rTMS + 安慰剂）或 tDCS（G1：活性 tDCS + 辣椒素；G2：假 tDCS + 安慰剂）作为 NIBS 程序连续 5 天进行治疗。 最后，像以前一样对患者进行重新评估，并在 3 个月时对临床结果进行评估。
• 研究人群：200 名慢性 PS-OD 门诊患者。
• 纳入标准：慢性（>3 个月和 <24 个月）单侧半球卒中成年患者；国际空间站（V-VST）；可以遵循研究方案并给予书面知情同意。
• 排除标准：怀孕；预期寿命<3m或姑息治疗；神经退行性疾病或先前的 OD；植入式电子设备；癫痫;头部金属；上个月参加了另一项临床试验。
• 样本量/功效计算：主要结果指标是治疗后访视时根据 VFS 的 ISS 患者患病率。 为了比较各组之间的患病率，使用反正弦近似值，接受 0.05 的 alpha 风险和 0.2 的 2 侧测试的 beta 风险，每个 NIBS 程序需要 50 名患者/组，2 名用于 rTMS，2 名用于 tDCS（ 4 组 = 总共 200 名患者）发现对照组 0.4 和治疗组 0.7 的比例有显着差异（退出率为 15%）。
• 招募：患者将被连续招募并随机分配到各组，首先根据 NIBS 程序（1:1，tDCS/rTMS），然后根据干预条件（1:1，主动/假）。
• 研究干预：

tDCS：G1：主动治疗包括吞咽 10mL 辣椒素 (150μM)，然后立即应用 30 分钟的 2.0mA tDCS（DC-Stimulator Plus，NeuroConn，德国），阳极放置在咽部初级运动皮层（M1）上未受影响的半球（侧面 3.5 厘米/顶点前 1 厘米）和对面眶上区域的阴极。 连续 5 天进行治疗。

rTMS：G1：积极治疗的每个疗程（连续 5 天）包括吞咽 10mL 辣椒素（150μM），然后立即在未受影响的咽部 M1 热点上应用焦点（α D70 线圈）rTMS（Magstim Rapid2，英国）半球。 Neuronavigation（Brainsight TMS navigation，英国）可确保 5 天内准确定位热点。 总共交付 500 个脉冲/会话，包括 10 个 5Hz 序列，每个序列 10s，每个序列 50 个脉冲（总共 2500 个脉冲），序列之间间隔 1 分钟，强度为静息运动阈值 (RMT) 的 90%。 G2：假 rTMS + 口服安慰剂（10mL 山梨酸钾）。 将应用相同的协议，但线圈从头骨的切线倾斜 90º，作为假 rTMS 应用的标准方法。

• 吞咽评估（干预前和干预后）：吞咽安全性受损的患者将通过体积粘度吞咽试验 (V-VST) 进行筛查，并在横向投影（25 帧/秒）中获得荧光透视 (VFS) 记录. 吞咽生物力学在 VFS 中使用 Swallowing Observer (Image&Physiology SL, Spain) 进行分析。 10 分钟内的自发吞咽频率 (SSF) 将通过二腹肌-下颌舌骨复合体的表面肌电图 (sEMG) 进行测量。
• 在一系列电刺激（4 组，每组 50 个 0.2 毫秒、0.2 赫兹的脉冲，75% 公差强度阈值；Digitimer DS7A 和 DG2A 脉冲发生器，英国）通过咽内导管（Gaeltec Ltd，苏格兰）应用于咽部。
• 两个半球的咽部运动诱发电位 (pMEP) 和 RMT 均使用同一导管记录至 TMS（每个热点以强度 +20%RMT 发出 20 个脉冲；Magstim Bistim2，英国）。

主要结果：吞咽安全性和有效性的 VFS 迹象、PAS 评分、吞咽反应时间以及 pSEP 和 pMEP 的振幅和潜伏期的干预前和干预后变化。

• 次要结果：SSF 的 sEMG 干预前/后变化、安全性（不良事件发生率）、入院期间和 3 个月随访时的临床结果（住院时间、吸入性肺炎、营养 [MNA-sf] 和功能状态[Rankin 量表、Barthel]、再入院率和死亡率）和 3 个月时的 V-VST。
• 其他次要结果：在 tDCS（+辣椒素）和 rTMS（+辣椒素）干预之间发现的慢性 PS 期主要结果的影响程度差异。