Behandling av kronisk orofaryngeal dysfagi efter stroke med parad stimulering (ICI20/00117)

• Huvudhypotes: Parad neurorehabiliteringsbehandling riktad mot både svalg sensoriska och motoriska komponenter samtidigt genom ett perifert farmakologiskt stimulerande (Transient Receptor Potential Cation Channel [TRPV1] agonist, capsaicin) och centralstimulering (NIBS) strategier (rTMS eller tDCS) kan förbättra sväljningsfunktionen vid kronisk sväljning. PS-OD-patienter genom att främja kortikal plasticitet, deras QoL och minska OD-relaterade komplikationer.
• Huvudmål: Att bedöma effekterna på sväljning av 2 neurostimuleringsstrategier som tillämpats under 5 dagar för att behandla PS-OD i den kroniska fasen (>3 månader från strokedebut) hos ambulerande patienter, appliceringen av rTMS + capsaicin vs. tDCS + capsaicin i två oberoende RCT:er. Det huvudsakliga utfallsmåttet för dessa tre RCT kommer att vara förändringar i prevalensen av nedsatt sväljsäkerhet bedömd med videofluoroskopi.
• Sekundära mål Att bedöma: 1) säkerhet och biverkningar; 2) effekterna på säkerheten av sväljning med ett standardiserat protokoll för sväljningsutvärdering; 3) kliniska resultat efter 3 månaders uppföljning; 4) effekten av behandlingarna på SSF och lyhördhet för behandling enligt strokeegenskaper; 5) effekten i den kroniska fasen på: i) bedömning av afferenta och efferenta vägar med sensoriska och motoriska framkallade potentialer till elektrisk faryngeal stimulering respektive TMS; ii) förekomst av tecken på försämrad säkerhet/effekt vid videofluoroskopi (VFS), penetration-aspirationspoäng (PAS) (Rosenbek-skalan) och sväljresponsens biomekanik; och iii) specifika kliniska resultat såsom halvtidskomplikationer, återinläggningsfrekvens och livskvalitet.
• Design: Enkelcenter, dubbelblindad, tvåarmad, dubbelrandomiserad RCT. Patienterna fördelas i två parallella undergrupper (var och en med sin egen skengrupp) enligt interventionstyp. Blindning kommer att vara tillämplig för kliniska och instrumentella bedömningar för utredare och för interventionstillstånd för patienter. Patienterna genomgår V-VST, biomekanisk (VFS) och neurofysiologisk (sEMG och evoked potentials) sväljningsutvärdering och dubbel randomisering, först för interventionstyp (tDCS eller rTMS) och sedan för interventionstillstånd (aktivt eller skenbart), med samma programvara som Uppgift 1. Behandlingen tillämpas under 5 dagar i följd med antingen rTMS (G1: aktivt rTMS+kapsaicin; G2: sken rTMS+placebo) eller tDCS (G1: aktivt tDCS+kapsaicin; G2: sken tDCS+placebo) som NIBS-procedurer. Slutligen omvärderas patienterna som tidigare och kliniskt utfall efter 3 månader.
• Studiepopulation: 200 kroniska PS-OD ambulerande patienter.
• Inklusionskriterier: Vuxna patienter med kronisk (>3 och <24 månader) unilateral hemisfärisk stroke; ISS (V-VST); kan följa studieprotokollet och ge skriftligt informerat samtycke.
• Uteslutningskriterier: Graviditet; förväntad livslängd <3m eller palliativ vård; neurodegenerativ störning eller tidigare OD; implanterad elektronisk anordning; epilepsi; metall i huvudet; deltagande i en annan klinisk prövning under föregående månad.
• Provstorlek/kraftberäkning: Det huvudsakliga utfallsmåttet är prevalensen av patienter med ISS enligt VFS vid besök efter behandling. För att jämföra prevalensen mellan grupper, genom att använda arcsinus-approximationen, acceptera en alfarisk på 0,05 och en beta-risk på 0,2 i ett 2-sidigt test, behövs 50 patienter/grupp för varje NIBS-ingrepp, 2 för rTMS och 2 för tDCS ( 4 grupper = totalt 200 patienter) för att hitta en signifikant skillnad i andelen 0,4 i kontrollgruppen och 0,7 i den behandlade gruppen (bortfallsfrekvens på 15%).
• Rekrytering: Patienterna kommer att rekryteras i följd och slumpmässigt fördelas till grupperna, först enligt NIBS-procedur (1:1, tDCS/rTMS) och sedan till interventionstillstånd (1:1, aktiv/bluff).
• Studieintervention:

tDCS: G1: Aktiv behandling består av att svälja 10mL capsaicin (150μM) och, strax efter, applicera 30 min 2,0mA tDCS (DC-Stimulator Plus, NeuroConn, Tyskland) med anoden placerad över svalg primärmotorisk cortex (M1) den opåverkade halvklotet (3,5 cm lateralt / 1 cm anteriort till vertexet) och katoden över den motsatta supraorbitala regionen. Behandling tillämpas under 5 dagar i följd.

rTMS: G1: varje session (5 på varandra följande dagar) av aktiv behandling består av att svälja 10mL capsaicin (150μM) och, strax efter, applicering av fokal (alfa D70-spiral) rTMS (Magstim Rapid2, Storbritannien) över svalg M1-hotspot av den opåverkade hemisfär. Neuronavigation (Brainsight TMS navigation, Storbritannien) säkerställer den exakta hotspoten under 5 dagar. Totalt levereras 500 pulser/session bestående av 10 5Hz-tåg på 10s om 50 pulser vardera (totalt 2500 pulser), med ett 1mins intervall mellan tågen med en intensitet på 90% av vilomotortröskeln (RMT). G2: Sham rTMS+oral placebo (10mL kaliumsorbat). Samma protokoll kommer att tillämpas, men med spolen lutad 90º från skallens tangent, som en standardmetod för skenanvändning av rTMS.

• Sväljningsbedömning (före och efter intervention): Patienter med nedsatt sväljsäkerhet kommer att screenas med volym-viskositetssväljtest (V-VST), och videofluoroskopi (VFS) inspelningar erhålls i en lateral projektion (25 bilder/s) . Svalans biomekanik analyseras vid VFS med Swallowing Observer (Image&Physiology SL, Spanien). Den spontana sväljningsfrekvensen (SSF) under 10 minuter kommer att mätas med ytelektromyografi (sEMG) över digastriskt-mylohyoidkomplexet.
• Pharyngeala sensoriska framkallade potentialer (pSEP) registreras med en 32-elektrods elektroencefalografisk (EEG) inspelningslock (10/20-system) under en serie elektriska stimuli (4 uppsättningar av 50 pulser på 0,2 ms vid 0,2 Hz, intensitet på 75 % tolerans tröskelvärde; Digitimer DS7A & DG2A pulsgenerator, Storbritannien) applicerad på svalget med en intra-faryngeal kateter (Gaeltec Ltd, Skottland).
• Faryngealmotoriska framkallade potentialer (pMEPs) och RMTs för båda hemisfärerna registreras med samma kateter till TMS (20 pulser till varje hotspot vid intensitet +20%RMT; Magstim Bistim2, Storbritannien).

Primära resultat: Förändringar före vs efter intervention i VFS-tecken på säkerhet och effekt av sväljning, PAS-poäng, tidpunkt för sväljsvar och amplitud och latens för pSEP och pMEP.

• Sekundära utfall: Förändringar i sEMG för SSF före/postintervention, säkerhet (frekvens av biverkningar), kliniska utfall under inläggning och vid 3 månaders uppföljning (vistelselängd, aspirationspneumoni, nutrition [MNA-sf] och funktionell status [Rankin-skalan, Barthel], återinläggningar och dödlighet) och V-VST vid 3 månader.
• Ytterligare sekundära resultat: skillnader i storleken på effekten i primära resultat som finns i kronisk PS-fas mellan tDCS (+capsaicin) och rTMS (+capsaicin) interventioner.