Behandlung der chronischen oropharyngealen Dysphagie nach einem Schlaganfall mit gepaarter Stimulation (ICI20/00117)

• Haupthypothese: Eine gepaarte Neurorehabilitationsbehandlung, die durch ein peripheres pharmakologisches Stimulans (Transient Receptor Potential Cation Channel [TRPV1]-Agonist, Capsaicin) und zentrale Stimulationsstrategien (NIBS) (rTMS oder tDCS) gleichzeitig auf sensorische und motorische Komponenten des Rachens abzielt, kann die Schluckfunktion bei chronischen Patienten verbessern PS-OD-Patienten durch Förderung der kortikalen Plastizität, ihrer QoL und Reduzierung von OD-assoziierten Komplikationen.
• Hauptziel: Bewertung der Auswirkungen auf das Schlucken von 2 Neurostimulationsstrategien, die 5 Tage lang angewendet wurden, um PS-OD in der chronischen Phase (> 3 Monate nach Beginn des Schlaganfalls) ambulanter Patienten zu behandeln, die Anwendung von rTMS + Capsaicin vs. tDCS + Capsaicin in zwei unabhängige RCTs. Der Hauptzielparameter für diese drei RCTs werden Veränderungen in der Prävalenz einer beeinträchtigten Schlucksicherheit sein, die durch Videofluoroskopie bewertet wird.
• Sekundäre Ziele Bewertung: 1) Sicherheit und unerwünschte Ereignisse; 2) die Auswirkungen auf die Sicherheit beim Schlucken mit einem standardisierten Protokoll zur Bewertung des Schluckens; 3) klinische Ergebnisse nach 3 Monaten Follow-up; 4) die Wirkung der Behandlungen auf SSF und das Ansprechen auf die Behandlung gemäß Schlaganfallmerkmalen; 5) die Wirkung in der chronischen Phase auf: i) Bewertung der afferenten und efferenten Bahnen mit sensorisch und motorisch evozierten Potentialen zur elektrischen Pharynxstimulation bzw. TMS; ii) Prävalenz von Anzeichen einer beeinträchtigten Sicherheit/Wirksamkeit in der Videofluoroskopie (VFS), der Penetrations-Aspirations-Score (PAS) (Rosenbek-Skala) und die Biomechanik der Schluckreaktion; und iii) spezifische klinische Ergebnisse wie mittelfristige Komplikationen, Wiederaufnahmerate und QoL.
• Design: Single-Center, Double-Blinded, Two-Arm, Double-Randomization RCT. Die Patienten werden je nach Interventionstyp in zwei parallele Untergruppen (jede mit ihrer eigenen Scheingruppe) aufgeteilt. Die Verblindung gilt für klinische und instrumentelle Bewertungen für Prüfärzte und für Interventionsbedingungen für Patienten. Die Patienten werden einer V-VST-, biomechanischen (VFS) und neurophysiologischen (sEMG und evozierten Potenziale) Schluckbeurteilung und einer doppelten Randomisierung unterzogen, zuerst für den Interventionstyp (tDCS oder rTMS) und dann für die Interventionsbedingung (aktiv oder Schein), wobei dieselbe Software wie verwendet wird Aufgabe 1. Die Behandlung wird an 5 aufeinanderfolgenden Tagen mit entweder rTMS (G1: aktive rTMS+Capsaicin; G2: Schein-rTMS+Placebo) oder tDCS (G1: aktive tDCS+Capsaicin; G2: Schein-tDCS+Placebo) als NIBS-Verfahren angewendet. Schließlich werden die Patienten wie zuvor und das klinische Ergebnis nach 3 Monaten neu bewertet.
• Studienpopulation: 200 ambulante Patienten mit chronischer PS-OD.
• Einschlusskriterien: Chronische (> 3 und < 24 Monate) erwachsene Patienten mit einseitigem hemisphärischem Schlaganfall; ISS (V-VST); kann dem Studienprotokoll folgen und eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
• Ausschlusskriterien: Schwangerschaft; Lebenserwartung <3m oder Palliativpflege; neurodegenerative Störung oder frühere OD; implantiertes elektronisches Gerät; Epilepsie; Metall im Kopf; Teilnahme an einer anderen klinischen Studie im Vormonat.
• Berechnung der Stichprobengröße/Stärke: Das Hauptzielkriterium ist die Prävalenz von Patienten mit ISS gemäß VFS beim Besuch nach der Behandlung. Um die Prävalenz zwischen Gruppen unter Verwendung der Arcsinus-Näherung zu vergleichen, wobei ein Alpha-Risiko von 0,05 und ein Beta-Risiko von 0,2 in einem zweiseitigen Test akzeptiert werden, werden 50 Patienten/Gruppe für jedes NIBS-Verfahren benötigt, 2 für rTMS und 2 für tDCS ( 4 Gruppen = insgesamt 200 Patienten), um einen signifikanten Unterschied im Anteil von 0,4 in der Kontrollgruppe und 0,7 in der behandelten Gruppe zu finden (Abbruchrate von 15 %).
• Rekrutierung: Die Patienten werden konsekutiv rekrutiert und nach dem Zufallsprinzip den Gruppen zugeteilt, zuerst nach dem NIBS-Verfahren (1:1, tDCS/rTMS) und dann nach der Interventionsbedingung (1:1, aktiv/Schein).
• Studienintervention:

tDCS: G1: Die aktive Behandlung besteht aus dem Schlucken von 10 ml Capsaicin (150 μM) und unmittelbar danach der 30-minütigen Anwendung von 2,0 mA tDCS (DC-Stimulator Plus, NeuroConn, Deutschland), wobei die Anode über dem primären motorischen Kortex (M1) des Pharynx platziert wird die nicht betroffene Hemisphäre (3,5 cm seitlich / 1 cm vor dem Scheitel) und die Kathode über der gegenüberliegenden supraorbitalen Region. Die Behandlung wurde an 5 aufeinanderfolgenden Tagen angewendet.

rTMS: G1: Jede Sitzung (5 aufeinanderfolgende Tage) der aktiven Behandlung besteht aus dem Schlucken von 10 ml Capsaicin (150 μM) und unmittelbar danach aus dem Auftragen von fokaler (Alpha-D70-Spule) rTMS (Magstim Rapid2, UK) über den pharyngealen M1-Hotspot des nicht betroffenen Patienten Hemisphäre. Neuronavigation (Brainsight TMS Navigation, UK) sichert den genauen Hotspot über 5 Tage. Es werden insgesamt 500 Impulse/Sitzung abgegeben, bestehend aus 10 5-Hz-Zügen von 10 Sekunden zu je 50 Impulsen (insgesamt 2500 Impulse), mit einem Intervall von 1 Minute zwischen den Zügen, bei einer Intensität von 90 % der motorischen Ruheschwelle (RMT). G2: Schein-rTMS + orales Placebo (10 ml Kaliumsorbat). Dasselbe Protokoll wird angewendet, jedoch mit einer um 90º von der Tangente des Schädels geneigten Spule als Standardmethode für die Schein-rTMS-Anwendung.

• Schluckbeurteilung (vor und nach dem Eingriff): Patienten mit eingeschränkter Schlucksicherheit werden mit dem Volumen-Viskositäts-Schlucktest (V-VST) untersucht, und es werden Videofluoroskopie (VFS)-Aufnahmen in einer seitlichen Projektion (25 Bilder/s) erhalten. . Die Biomechanik von Schwalben wird bei VFS mit Swallowing Observer (Image&Physiology SL, Spanien) analysiert. Die spontane Schluckfrequenz (SSF) während 10 Minuten wird mit Oberflächen-Elektromyographie (sEMG) über dem Digastric-Mylohyoideal-Komplex gemessen.
• Pharyngeale sensorisch evozierte Potenziale (pSEPs) werden mit einer 32-Elektroden-Elektroenzephalographie (EEG)-Aufzeichnungskappe (10/20-System) während einer Reihe von elektrischen Stimuli (4 Sätze von 50 Impulsen von 0,2 ms bei 0,2 Hz, Intensität von 75 % Toleranz) aufgezeichnet Threshold; Digitimer DS7A & DG2A Impulsgenerator, UK), die mit einem intrapharyngealen Katheter (Gaeltec Ltd, Scotland) am Pharynx angelegt wurden.
• Rachenmotorisch evozierte Potenziale (pMEPs) und RMTs für beide Hemisphären werden mit demselben Katheter zu TMS aufgezeichnet (20 Impulse an jedem Hotspot mit einer Intensität von +20 % RMT; Magstim Bistim2, UK).

Primäre Endpunkte: Veränderungen vor und nach der Intervention bei den VFS-Zeichen für Sicherheit und Wirksamkeit des Schluckens, PAS-Scoring, Timing der Schluckreaktion sowie Amplitude und Latenz von pSEPs und pMEPs.

• Sekundäre Endpunkte: Veränderungen im sEMG vor/nach der Intervention für SSF, Sicherheit (Rate unerwünschter Ereignisse), klinische Ergebnisse während der Aufnahme und bei der Nachbeobachtung nach 3 Monaten (Aufenthaltsdauer, Aspirationspneumonie, Ernährung [MNA-sf] und Funktionsstatus). [Rankin-Skala, Barthel], Wiederaufnahmen und Sterblichkeit) und V-VST nach 3 Monaten.
• Zusätzliche sekundäre Endpunkte: Unterschiede in der Größe der Wirkung bei primären Endpunkten, die in der chronischen PS-Phase zwischen den tDCS (+Capsaicin)- und rTMS (+Capsaicin)-Interventionen gefunden wurden.