Leczenie przewlekłej dysfagii jamy ustnej i gardła po udarze za pomocą sparowanej stymulacji (ICI20/00117)

• Hipoteza główna: Sparowane leczenie neurorehabilitacyjne ukierunkowane jednocześnie na komponenty czuciowe i ruchowe gardła poprzez obwodowy stymulator farmakologiczny (agonista TRPV1, kapsaicyna) i strategie centralnej stymulacji (NIBS) (rTMS lub tDCS) mogą poprawić funkcję połykania w przewlekłych pacjentów z PS-OD poprzez promowanie plastyczności kory, ich QoL i zmniejszenie powikłań związanych z OD.
• Główny cel: Ocena wpływu na połykanie 2 strategii neurostymulacji stosowanych przez 5 dni w leczeniu PS-OD w fazie przewlekłej (>3 miesiące od wystąpienia udaru) u pacjentów ambulatoryjnych, zastosowanie rTMS + kapsaicyna vs. tDCS + kapsaicyna w dwa niezależne RCT. Główną miarą wyniku dla tych trzech RCT będą zmiany w częstości występowania upośledzonego bezpieczeństwa połykania ocenianego za pomocą wideofluoroskopii.
• Cele drugorzędne Ocena: 1) bezpieczeństwa i zdarzeń niepożądanych; 2) wpływ na bezpieczeństwo połykania z wystandaryzowanym protokołem oceny połykania; 3) wyniki kliniczne po 3 miesiącach obserwacji; 4) wpływ leczenia na SSF i odpowiedź na leczenie zgodnie z charakterystyką udaru; 5) wpływ w fazie przewlekłej na: i) ocenę dróg aferentnych i eferentnych z czuciowymi i motorycznymi potencjałami wywołanymi odpowiednio do elektrycznej stymulacji gardła i TMS; ii) rozpowszechnienie objawów upośledzonego bezpieczeństwa/skuteczności w wideofluoroskopii (VFS), wskaźniku penetracji-aspiracji (PAS) (skala Rosenbeka) oraz biomechanice reakcji połykania; oraz iii) określone wyniki kliniczne, takie jak powikłania w połowie okresu, odsetek ponownych hospitalizacji i QoL.
• Projekt: Jednoośrodkowe, podwójnie zaślepione, dwuramienne, podwójnie randomizowane badanie RCT. Pacjenci są podzieleni na dwie równoległe podgrupy (każda z własną grupą pozorowaną) zgodnie z rodzajem interwencji. Zaślepienie będzie miało zastosowanie do oceny klinicznej i instrumentalnej dla badaczy oraz do warunków interwencji dla pacjentów. Pacjenci poddawani są V-VST, ocenie biomechanicznej (VFS) i neurofizjologicznej (sEMG i potencjały wywołane) połykania oraz podwójnej randomizacji, najpierw dla rodzaju interwencji (tDCS lub rTMS), a następnie dla warunków interwencji (aktywna lub pozorowana), przy użyciu tego samego oprogramowania, co Zadanie 1. Leczenie stosuje się przez 5 kolejnych dni stosując albo rTMS (G1: aktywny rTMS+kapsaicyna; G2: pozorowany rTMS+placebo) albo tDCS (G1: aktywny tDCS+kapsaicyna; G2: pozorowany tDCS+placebo) jako procedury NIBS. Na koniec pacjenci są ponownie oceniani jak poprzednio, a wyniki kliniczne po 3 miesiącach.
• Badana populacja: 200 pacjentów ambulatoryjnych z przewlekłą PS-OD.
• Kryteria włączenia: Dorośli pacjenci z przewlekłym (>3 i <24 miesięcy) jednostronnym udarem półkulowym; ISS (V-VST); może postępować zgodnie z protokołem badania i wyrazić pisemną świadomą zgodę.
• Kryteria wykluczenia: ciąża; oczekiwana długość życia <3m lub opieka paliatywna; zaburzenie neurodegeneracyjne lub przebyta OD; wszczepione urządzenie elektroniczne; padaczka; metal w głowie; udział w innym badaniu klinicznym w poprzednim miesiącu.
• Wielkość próby/obliczenie mocy: Główną miarą wyniku jest częstość występowania pacjentów z ISS według VFS podczas wizyty po leczeniu. Aby porównać częstość występowania między grupami, stosując przybliżenie arcsinus, akceptując ryzyko alfa 0,05 i ryzyko beta 0,2 w teście dwustronnym, potrzeba 50 pacjentów na grupę dla każdej procedury NIBS, 2 dla rTMS i 2 dla tDCS ( 4 grupy = łącznie 200 pacjentów), aby znaleźć istotną różnicę w proporcji 0,4 w grupie kontrolnej i 0,7 w grupie leczonej (wskaźnik rezygnacji 15%).
• Rekrutacja: Pacjenci będą kolejno rekrutowani i losowo przydzielani do grup, najpierw zgodnie z procedurą NIBS (1:1, tDCS/rTMS), a następnie zgodnie z warunkami interwencji (1:1, aktywny/pozorowany).
• Interwencja w badaniu:

tDCS: G1: Aktywne leczenie polega na połknięciu 10 ml kapsaicyny (150 μM) i tuż po tym zastosowaniu przez 30 minut 2,0 mA tDCS (DC-Stimulator Plus, NeuroConn, Niemcy) z anodą umieszczoną nad pierwotną korą ruchową gardła (M1) nienaruszoną półkulę (3,5 cm z boku / 1 cm przed wierzchołkiem) i katodę nad przeciwległym obszarem nadoczodołowym. Leczenie stosowane przez 5 kolejnych dni.

rTMS: G1: każda sesja (5 kolejnych dni) aktywnego leczenia składa się z połknięcia 10 ml kapsaicyny (150 μM) i tuż po nałożeniu ogniskowej (cewka alfa D70) rTMS (Magstim Rapid2, Wielka Brytania) na punkt zapalny M1 w gardle nienaruszonego półkula. Neuronawigacja (nawigacja Brainsight TMS, Wielka Brytania) zapewnia dokładny hotspot przez 5 dni. Łącznie dostarczanych jest 500 impulsów/sesję, składających się z 10 ciągów 5 Hz po 10 sekund po 50 impulsów każdy (łącznie 2500 impulsów), z 1-minutową przerwą między ciągami przy intensywności 90% spoczynkowego progu motorycznego (RMT). G2: Pozorowany rTMS + doustne placebo (10 ml sorbinianu potasu). Zostanie zastosowany ten sam protokół, ale z cewką przechyloną o 90º od stycznej czaszki, jako standardową metodę pozorowanej aplikacji rTMS.

• Ocena połykania (przed i po interwencji): Pacjenci z upośledzonym bezpieczeństwem połykania zostaną poddani badaniu przesiewowemu za pomocą testu objętościowo-lepkościowego połykania (V-VST) oraz rejestracji wideofluoroskopii (VFS) w projekcji bocznej (25 klatek/s) . Biomechanika jaskółek jest analizowana w VFS za pomocą Swallowing Observer (Image&Physiology SL, Hiszpania). Częstość spontanicznego połykania (SSF) w ciągu 10 minut będzie mierzona za pomocą elektromiografii powierzchniowej (sEMG) nad kompleksem dwubrzuścowo-gnykowym.
• Gardłowe czuciowe potencjały wywołane (pSEP) są rejestrowane za pomocą 32-elektrodowej głowicy rejestrującej elektroencefalograf (EEG) (system 10/20) podczas serii bodźców elektrycznych (4 zestawy po 50 impulsów 0,2 ms przy 0,2 Hz, intensywność 75% tolerancji) próg; generator impulsów Digitimer DS7A i DG2A, Wielka Brytania) wprowadzany do gardła za pomocą cewnika wewnątrzgardłowego (Gaeltec Ltd, Szkocja).
• Wywołane potencjały motoryczne gardła (pMEP) i RMT dla obu półkul są rejestrowane za pomocą tego samego cewnika do TMS (20 impulsów do każdego punktu aktywnego o intensywności +20% RMT; Magstim Bistim2, Wielka Brytania).

Główne wyniki: zmiany przed i po interwencji w objawach VFS dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności połykania, punktacja PAS, czas odpowiedzi na połykanie oraz amplituda i latencja pSEP i pMEP.

• Wyniki drugorzędowe: zmiany sEMG przed/po interwencji dla SSF, bezpieczeństwo (odsetek zdarzeń niepożądanych), wyniki kliniczne podczas przyjęcia i 3-miesięcznej obserwacji (długość pobytu, zachłystowe zapalenie płuc, stan odżywienia [MNA-sf] i stan funkcjonalny [skala Rankina, Barthel], ponowne przyjęcie do szpitala i śmiertelność) oraz V-VST po 3 miesiącach.
• Dodatkowe wyniki drugorzędne: różnice w wielkości efektu w wynikach głównych stwierdzone w przewlekłej fazie PS między interwencjami tDCS (+kapsaicyna) i rTMS (+kapsaicyna).