Léčba chronické orofaryngeální dysfagie po mrtvici pomocí párové stimulace (ICI20/00117)

• Hlavní hypotéza: Párová neurorehabilitační léčba zaměřená na faryngeální senzorické a motorické komponenty současně prostřednictvím periferního farmakologického stimulantu (Transient Receptor Potential Cation Channel [TRPV1] agonista, kapsaicin) a strategií centrální stimulace (NIBS) (rTMS nebo tDCS) může zlepšit polykací funkci u chronických pacientů. Pacienti s PS-OD podporou kortikální plasticity, jejich QoL a snížením komplikací spojených s OD.
• Hlavní cíl: Zhodnotit účinky na polykání 2 neurostimulačních strategií aplikovaných po dobu 5 dnů k léčbě PS-OD v chronické fázi (> 3 měsíce od začátku mrtvice) ambulantních pacientů, aplikace rTMS + kapsaicin vs. tDCS + kapsaicin v dvě nezávislé RCT. Hlavním výsledným měřítkem pro tyto tři RCT budou změny v prevalenci zhoršené bezpečnosti polykání hodnocené videofluoroskopií.
• Sekundární cíle Posoudit: 1) bezpečnost a nežádoucí příhody; 2) účinky na bezpečnost polykání se standardizovaným protokolem hodnocení polykání; 3) klinické výsledky po 3 měsících sledování; 4) účinek léčby na SSF a schopnost reagovat na léčbu podle charakteristik mrtvice; 5) účinek v chronické fázi na: i) hodnocení aferentních a eferentních drah se senzorickými a motorickými evokovanými potenciály k elektrické faryngeální stimulaci a TMS, v daném pořadí; ii) prevalence známek zhoršené bezpečnosti/účinnosti při videofluoroskopii (VFS), skóre penetrace-aspirace (PAS) (Rosenbekova škála) a biomechanika polykací reakce; a iii) specifické klinické výsledky, jako jsou střednědobé komplikace, míra readmise a kvalita života.
• Provedení: Jednostředové, dvojitě zaslepené, dvouramenné, dvojitě randomizované RCT. Pacienti jsou rozděleni do dvou paralelních podskupin (každá má svou vlastní simulovanou skupinu) podle typu intervence. Zaslepení bude použitelné pro klinické a instrumentální hodnocení pro zkoušející a pro intervenční stavy pro pacienty. Pacienti podstupují V-VST, biomechanické (VFS) a neurofyziologické (sEMG a evokované potenciály) polykací hodnocení a dvojitou randomizaci, nejprve pro typ intervence (tDCS nebo rTMS) a poté pro intervenční stav (aktivní nebo sham), pomocí stejného softwaru jako Úkol 1. Léčba se aplikuje po dobu 5 po sobě jdoucích dnů za použití buď rTMS (G1: aktivní rTMS+kapsaicin; G2: falešná rTMS+placebo) nebo tDCS (G1: aktivní tDCS+kapsaicin; G2: falešná tDCS+placebo) jako procedury NIBS. Nakonec jsou pacienti přehodnoceni jako dříve a klinický výsledek po 3 měsících.
• Studijní populace: 200 ambulantních pacientů s chronickým PS-OD.
• Kritéria pro zařazení: Dospělí pacienti s chronickou (>3 a <24 měsíců) jednostrannou hemisférickou mozkovou příhodou; ISS (V-VST); může dodržovat protokol studie a dát písemný informovaný souhlas.
• Kritéria vyloučení: Těhotenství; očekávaná délka života <3 m nebo paliativní péče; neurodegenerativní porucha nebo předchozí OD; implantované elektronické zařízení; epilepsie; kov v hlavě; účast v jiném klinickém hodnocení v předchozím měsíci.
• Výpočet velikosti vzorku/výkonu: Hlavním výsledným měřítkem je prevalence pacientů s ISS podle VFS při návštěvě po léčbě. K porovnání prevalence mezi skupinami pomocí arcsinusové aproximace, akceptování rizika alfa 0,05 a rizika beta 0,2 ve 2stranném testu, je zapotřebí 50 pacientů/skupina pro každý postup NIBS, 2 pro rTMS a 2 pro tDCS ( 4 skupiny = celkem 200 pacientů), abychom našli významný rozdíl v podílu 0,4 v kontrolní skupině a 0,7 v léčené skupině (míra vynechání 15 %).
• Nábor: Pacienti budou postupně přijímáni a náhodně rozděleni do skupin, nejprve podle postupu NIBS (1:1, tDCS/rTMS) a poté podle intervenčního stavu (1:1, aktivní/sham).
• Studijní intervence:

tDCS: G1: Aktivní léčba spočívá v spolknutí 10 ml kapsaicinu (150 μM) a hned poté v aplikaci 30 minut 2,0 mA tDCS (DC-Stimulator Plus, NeuroConn, Německo) s anodou umístěnou nad faryngeální primární motorickou kůrou (M1) nepostižená hemisféra (3,5 cm laterálně / 1 cm anterior od vertexu) a katoda nad opačnou supraorbitální oblastí. Léčba aplikovaná po dobu 5 po sobě jdoucích dnů.

rTMS: G1: každé sezení (5 po sobě jdoucích dnů) aktivní léčby sestává z spolknutí 10 ml kapsaicinu (150 μM) a hned poté z aplikace fokální (alfa spirálka D70) rTMS (Magstim Rapid2, UK) na faryngeální hotspot M1 nepostiženého polokoule. Neuronavigace (Brainsight TMS navigace, UK) zajišťuje přesný hotspot po dobu 5 dnů. Celkem je dodáno 500 pulsů/relaci sestávajících z 10 5Hz-vlaků po 10s po 50 pulsech (celkem 2500 pulsů), s 1minutovým intervalem mezi vlaky při intenzitě 90 % klidového motorického prahu (RMT). G2: Sham rTMS + perorální placebo (10 ml sorbanu draselného). Bude použit stejný protokol, ale s cívkou nakloněnou o 90º od tečny lebky, jako standardní metoda pro simulovanou aplikaci rTMS.

• Hodnocení polykání (před a po zákroku): Pacienti se sníženou bezpečností polykání budou vyšetřeni testem objemově viskozitního polykání (V-VST) a videofluoroskopické (VFS) záznamy jsou získány v laterální projekci (25 snímků/s) . Biomechanika vlaštovky je analyzována na VFS pomocí Swallowing Observer (Image&Physiology SL, Španělsko). Frekvence spontánního polykání (SSF) během 10 minut bude měřena povrchovou elektromyografií (sEMG) nad digastriko-mylohyoidním komplexem.
• Faryngeální senzorické evokované potenciály (pSEP) jsou zaznamenávány 32elektrodovým elektroencefalografickým (EEG) záznamovým uzávěrem (10/20 systém) během série elektrických stimulů (4 sady 50 pulzů po 0,2 ms při 0,2 Hz, intenzita 75% tolerance prahová hodnota; Digitimer DS7A & DG2A pulse generator, UK) aplikovaný do hltanu pomocí intrafaryngeálního katétru (Gaeltec Ltd, Skotsko).
• Faryngeální motorické evokované potenciály (pMEPs) a RMT pro obě hemisféry jsou zaznamenávány stejným katétrem k TMS (20 pulzů do každého aktivního bodu při intenzitě +20 % RMT; Magstim Bistim2, UK).

Primární výsledky: Změny VFS ve známkách bezpečnosti a účinnosti polykání před a po zásahu, skóre PAS, načasování odpovědi polykání a amplitudy a latence pSEP a pMEP.

• Sekundární výsledky: Před/pointervenční změny v sEMG pro SSF, bezpečnost (četnost nežádoucích účinků), klinické výsledky během přijetí a po 3měsíčním sledování (délka pobytu, aspirační pneumonie, nutriční [MNA-sf] a funkční stav [Rankinova škála, Barthel], readmise a mortalita) a V-VST po 3 měsících.
• Další sekundární výsledky: rozdíly ve velikosti účinku v primárních výsledcích zjištěné ve fázi chronické PS mezi intervencemi tDCS (+kapsaicin) a rTMS (+kapsaicin).