Trattamento della disfagia orofaringea cronica post-ictus con stimolazione accoppiata (ICI20/00117)

• Ipotesi principale: il trattamento neuroriabilitativo accoppiato mirato simultaneamente sia alle componenti faringee sensoriali che a quelle motorie attraverso uno stimolante farmacologico periferico (agonista Transient Receptor Potential Cation Channel [TRPV1], capsaicina) e strategie di stimolazione centrale (NIBS) (rTMS o tDCS) possono migliorare la funzione di deglutizione nei pazienti cronici Pazienti con PS-OD promuovendo la plasticità corticale, la loro QoL e riducendo le complicanze associate all'OD.
• Obiettivo principale: valutare gli effetti sulla deglutizione di 2 strategie di neurostimolazione applicate per 5 giorni per il trattamento della PS-OD nella fase cronica (>3 mesi dall'insorgenza dell'ictus) di pazienti ambulatoriali, l'applicazione di rTMS + capsaicina vs. tDCS + capsaicina in due RCT indipendenti. La principale misura di esito per questi tre RCT saranno i cambiamenti nella prevalenza della ridotta sicurezza della deglutizione valutata mediante videofluoroscopia.
• Obiettivi secondari Valutare: 1) la sicurezza e gli eventi avversi; 2) gli effetti sulla sicurezza della deglutizione con un protocollo standardizzato di valutazione della deglutizione; 3) esiti clinici a 3 mesi di follow-up; 4) l'effetto dei trattamenti sulla PSS e la risposta al trattamento in base alle caratteristiche dell'ictus; 5) l'effetto nella fase cronica su: i) valutazione delle vie afferenti ed efferenti con potenziali evocati sensoriali e motori rispettivamente alla stimolazione elettrica faringea e alla TMS; ii) prevalenza di segni di ridotta sicurezza/efficacia alla videofluoroscopia (VFS), al punteggio di penetrazione-aspirazione (PAS) (scala di Rosenbek) e alla biomeccanica della risposta deglutitoria; e iii) esiti clinici specifici come complicanze a medio termine, tasso di riammissione e QoL.
• Disegno: RCT a singolo centro, in doppio cieco, a due bracci, a doppia randomizzazione. I pazienti sono distribuiti in due sottogruppi paralleli (ciascuno con il proprio gruppo sham) in base al tipo di intervento. Il blinding sarà applicabile per le valutazioni cliniche e strumentali per i ricercatori e per le condizioni di intervento per i pazienti. I pazienti vengono sottoposti a valutazione della deglutizione V-VST, biomeccanica (VFS) e neurofisiologica (sEMG e potenziali evocati) e doppia randomizzazione, prima per tipo di intervento (tDCS o rTMS) e poi per condizione di intervento (attivo o sham), utilizzando lo stesso software di Compito1. Il trattamento viene applicato per 5 giorni consecutivi utilizzando rTMS (G1: rTMS attivo+capsaicina; G2: sham rTMS+placebo) o tDCS (G1: tDCS attivo+capsaicina; G2: sham tDCS+placebo) come procedure NIBS. Infine, i pazienti vengono rivalutati come prima e l'esito clinico a 3 mesi.
• Popolazione in studio: 200 pazienti ambulatoriali PS-OD cronici.
• Criteri di inclusione: pazienti adulti con ictus emisferico monolaterale cronico (>3 e <24 mesi); ISS (V-VST); può seguire il protocollo dello studio e dare il consenso informato scritto.
• Criteri di esclusione: Gravidanza; aspettativa di vita <3 mesi o cure palliative; disturbo neurodegenerativo o precedente OD; dispositivo elettronico impiantato; epilessia; metallo nella testa; partecipazione a un altro studio clinico nel mese precedente.
• Dimensione del campione/calcolo della potenza: la principale misura dell'esito è la prevalenza di pazienti con ISS in base alla VFS alla visita post-trattamento. Per confrontare la prevalenza tra i gruppi, utilizzando l'approssimazione arcoseno, accettando un rischio alfa di 0,05 e un rischio beta di 0,2 in un test a due code, sono necessari 50 pazienti/gruppo per ciascuna procedura NIBS, 2 per rTMS e 2 per tDCS ( 4 gruppi=totale di 200 pazienti) per trovare una differenza significativa nella proporzione di 0,4 nel gruppo di controllo e 0,7 nel gruppo trattato (tasso di abbandono del 15%).
• Reclutamento: I pazienti saranno reclutati consecutivamente e assegnati in modo casuale ai gruppi, secondo prima la procedura NIBS (1:1, tDCS/rTMS) e poi la condizione di intervento (1:1, attivo/sham).
• Intervento di studio:

tDCS: G1: Il trattamento attivo consiste nell'ingerire 10 ml di capsaicina (150 μM) e, subito dopo, nell'applicare 30 minuti di tDCS da 2,0 mA (DC-Stimulator Plus, NeuroConn, Germania) con l'anodo posizionato sopra la corteccia motoria primaria faringea (M1) di l'emisfero non interessato (3,5 cm laterale / 1 cm anteriore al vertice) e il catodo sopra la regione sopraorbitale opposta. Trattamento applicato per 5 giorni consecutivi.

rTMS: G1: ogni sessione (5 giorni consecutivi) di trattamento attivo consiste nella deglutizione di 10 ml di capsaicina (150 μM) e, subito dopo, nell'applicazione focale (bobina alfa D70) di rTMS (Magstim Rapid2, Regno Unito) sull'hotspot faringeo M1 del paziente sano emisfero. Neuronavigation (navigazione Brainsight TMS, Regno Unito) garantisce l'hotspot esatto per 5 giorni. Vengono erogati un totale di 500 impulsi/sessione costituiti da 10 treni da 5 Hz di 10s di 50 impulsi ciascuno (totale 2500 impulsi), con un intervallo di 1 minuto tra i treni a un'intensità del 90% della soglia motoria a riposo (RMT). G2: Sham rTMS+placebo orale (10 ml di sorbato di potassio). Verrà applicato lo stesso protocollo, ma con la bobina inclinata di 90º rispetto alla tangente del cranio, come metodo standard per l'applicazione fittizia di rTMS.

• Valutazione della deglutizione (pre e post-intervento): i pazienti con ridotta sicurezza della deglutizione saranno sottoposti a screening con test di deglutizione volume-viscosità (V-VST) e le registrazioni videofluoroscopiche (VFS) saranno ottenute in una proiezione laterale (25 fotogrammi/s) . La biomeccanica della rondine viene analizzata presso VFS con Swallowing Observer (Image&Physiology SL, Spagna). La frequenza della deglutizione spontanea (SSF) durante 10 minuti sarà misurata con l'elettromiografia di superficie (sEMG) sul complesso digastrico-miloioideo.
• I potenziali evocati sensoriali faringei (pSEP) vengono registrati con un cappuccio di registrazione elettroencefalografico (EEG) a 32 elettrodi (sistema 10/20) durante una serie di stimoli elettrici (4 serie di 50 impulsi di 0,2 ms a 0,2 Hz, intensità del 75% di tolleranza soglia; generatore di impulsi Digitimer DS7A e DG2A, Regno Unito) applicato alla faringe con un catetere intrafaringeo (Gaeltec Ltd, Scozia).
• I potenziali evocati motori faringei (pMEP) e RMT per entrambi gli emisferi vengono registrati con lo stesso catetere su TMS (20 impulsi per ciascun hotspot a intensità +20%RMT; Magstim Bistim2, Regno Unito).

Risultati primari: cambiamenti pre-post-intervento nei segni VFS di sicurezza ed efficacia della deglutizione, punteggio PAS, tempistica della risposta alla deglutizione e ampiezza e latenza di pSEP e pMEP.

• Esiti secondari: cambiamenti pre/post-intervento in sEMG per SSF, sicurezza (tasso di eventi avversi), esiti clinici durante il ricovero e al follow-up a 3 mesi (durata della degenza, polmonite ab ingestis, stato nutrizionale [MNA-sf] e funzionale [scala Rankin, Barthel], riammissioni e mortalità) e V-VST a 3 mesi.
• Ulteriori risultati secondari: differenze nell'entità dell'effetto negli esiti primari riscontrati nella fase PS cronica tra gli interventi tDCS (+ capsaicina) e rTMS (+ capsaicina).