Behandling av kronisk orofaryngeal dysfagi etter slag med parret stimulering (ICI20/00117)

• Hovedhypotese: Sammenkoblet nevrorehabiliteringsbehandling rettet mot både svelgets sensoriske og motoriske komponenter samtidig gjennom en perifer farmakologisk stimulans (Transient Receptor Potential Cation Channel [TRPV1] agonist, capsaicin) og sentralstimulering (NIBS) strategier (rTMS eller tDCS) kan forbedre svelgingsfunksjonen ved kronisk svelging. PS-OD-pasienter ved å fremme kortikal plastisitet, deres QoL og redusere OD-assosierte komplikasjoner.
• Hovedmål: Å vurdere effekten på svelging av 2 nevrostimuleringsstrategier brukt i 5 dager for å behandle PS-OD i den kroniske fasen (>3 måneder fra hjerneslag) hos ambulerende pasienter, bruk av rTMS + capsaicin vs. tDCS + capsaicin i to uavhengige RCT-er. Hovedresultatmålet for disse tre RCT-ene vil være endringer i prevalensen av nedsatt svelgesikkerhet vurdert ved videofluoroskopi.
• Sekundære mål Å vurdere: 1) sikkerhet og uønskede hendelser; 2) effektene på sikkerheten ved svelging med en standardisert protokoll for svelgevurdering; 3) kliniske resultater ved 3 måneders oppfølging; 4) effekten av behandlingene på SSF og respons på behandling i henhold til slagkarakteristikker; 5) effekten i den kroniske fasen på: i) vurdering av afferente og efferente veier med sensoriske og motoriske fremkalte potensialer til henholdsvis elektrisk svelgstimulering og TMS; ii) prevalens av tegn på nedsatt sikkerhet/effekt ved videofluoroskopi (VFS), penetrasjons-aspirasjonsskåren (PAS) (Rosenbek-skalaen) og biomekanikken til svelgeresponsen; og iii) spesifikke kliniske utfall som mellomtidskomplikasjoner, reinnleggelsesfrekvens og QoL.
• Design: Enkeltsenter, dobbeltblindet, to-arm, dobbel randomisering RCT. Pasientene er fordelt i to parallelle undergrupper (hver med sin egen falske gruppe) etter intervensjonstype. Blinding vil være aktuelt for kliniske og instrumentelle vurderinger for utredere, og for intervensjonstilstand for pasienter. Pasienter gjennomgår V-VST, biomekanisk (VFS) og nevrofysiologisk (sEMG og fremkalte potensialer) svelgeevaluering, og dobbel randomisering, først for intervensjonstype (tDCS eller rTMS) og deretter for intervensjonstilstand (aktiv eller sham), ved bruk av samme programvare som Oppgave 1. Behandlingen påføres i 5 påfølgende dager med enten rTMS (G1: aktiv rTMS+capsaicin; G2: sham rTMS+placebo) eller tDCS (G1: aktiv tDCS+capsaicin; G2: sham tDCS+placebo) som NIBS-prosedyrer. Til slutt blir pasientene reevaluert som før og klinisk utfall etter 3 måneder.
• Studiepopulasjon: 200 kroniske PS-OD ambulante pasienter.
• Inklusjonskriterier: Voksne pasienter med kroniske (>3 og <24 måneder) ensidig hemisfærisk hjerneslag; ISS (V-VST); kan følge studieprotokollen og gi skriftlig informert samtykke.
• Eksklusjonskriterier: Graviditet; forventet levealder <3m eller palliativ behandling; nevrodegenerativ lidelse eller tidligere OD; implantert elektronisk enhet; epilepsi; metall i hodet; deltakelse i en annen klinisk studie i forrige måned.
• Prøvestørrelse/kraftberegning: Hovedresultatmålet er prevalensen av pasienter med ISS i henhold til VFS ved besøk etter behandling. For å sammenligne prevalensen mellom grupper, ved å bruke arcsinus-tilnærmingen, akseptere en alfarisiko på 0,05 og en betarisiko på 0,2 i en 2-sidig test, trengs 50 pasienter/gruppe for hver NIBS-prosedyre, 2 for rTMS og 2 for tDCS ( 4 grupper=totalt 200 pasienter) for å finne en signifikant forskjell i andelen på 0,4 i kontrollgruppen og 0,7 i den behandlede gruppen (frafallsrate på 15%).
• Rekruttering: Pasienter vil bli fortløpende rekruttert og tilfeldig fordelt til gruppene, først i henhold til NIBS-prosedyre (1:1, tDCS/rTMS) og deretter til intervensjonstilstand (1:1, aktiv/sham).
• Studieintervensjon:

tDCS: G1: Aktiv behandling består av å svelge 10mL capsaicin (150μM) og, like etter, å påføre 30 minutter med 2,0mA tDCS (DC-Stimulator Plus, NeuroConn, Tyskland) med anoden plassert over svelgets primærmotoriske cortex (M1) den upåvirkede halvkulen (3,5 cm lateral / 1 cm foran toppunktet) og katoden over den motsatte supraorbitale regionen. Behandlingen ble påført over 5 dager på rad.

rTMS: G1: hver økt (5 påfølgende dager) med aktiv behandling består av svelging av 10mL capsaicin (150μM) og, like etter, påføring av fokal (alfa D70-spiral) rTMS (Magstim Rapid2, Storbritannia) over svelget M1-hotspot av den upåvirkede halvkule. Neuronavigasjon (Brainsight TMS-navigasjon, Storbritannia) sikrer det nøyaktige hotspotet over 5 dager. Det leveres totalt 500 pulser/økt bestående av 10 5Hz-tog på 10s à 50 pulser hver (totalt 2500 pulser), med 1 min intervall mellom tog med en intensitet på 90 % av hvilemotorterskelen (RMT). G2: Sham rTMS+oral placebo (10mL kaliumsorbat). Den samme protokollen vil bli brukt, men med spolen vippet 90º fra tangensen til skallen, som en standardmetode for sham rTMS-påføring.

• Svelgevurdering (pre- og post-intervensjon): Pasienter med nedsatt svelgesikkerhet vil bli screenet med volum-viskositetssvelgetest (V-VST), og videofluoroskopi (VFS) opptak blir tatt i en lateral projeksjon (25 bilder/s) . Svalebiomekanikk analyseres ved VFS med Swallowing Observer (Image&Physiology SL, Spania). Den spontane svelgefrekvensen (SSF) i løpet av 10 minutter vil bli målt med overflateelektromyografi (sEMG) over digastrisk-mylohyoidkomplekset.
• Pharyngeal sensorisk fremkalte potensialer (pSEPs) registreres med en 32-elektrode elektroencefalografisk (EEG) opptakshette (10/20 system) under en serie elektriske stimuli (4 sett med 50 pulser på 0,2 ms ved 0,2 Hz, intensitet på 75 % toleranse terskel; Digitimer DS7A & DG2A pulsgenerator, Storbritannia) påført svelget med et intra-faryngealt kateter (Gaeltec Ltd, Skottland).
• Faryngeal motor fremkalte potensialer (pMEPs) og RMTs for begge halvkuler registreres med samme kateter til TMS (20 pulser til hvert hotspot ved intensitet +20% RMT; Magstim Bistim2, Storbritannia).

Primære utfall: Endringer før og etter intervensjon i VFS-tegn på sikkerhet og effekt av svelging, PAS-scoring, tidspunkt for svelgerespons og amplitude og latens for pSEP-er og pMEP-er.

• Sekundære utfall: Forandringer før/post-intervensjon i sEMG for SSF, sikkerhet (rate uønskede hendelser), kliniske utfall under innleggelse og ved 3-måneders oppfølging (oppholdslengde, aspirasjonspneumoni, ernæringsmessig [MNA-sf] og funksjonsstatus [Rankin-skala, Barthel], reinnleggelser og dødelighet), og V-VST ved 3 måneder.
• Ytterligere sekundære utfall: forskjeller i størrelsen på effekten i primære utfall funnet i kronisk PS-fase mellom tDCS (+capsaicin) og rTMS (+capsaicin) intervensjoner.