Behandeling van chronische orofaryngeale dysfagie na een beroerte met gepaarde stimulatie (ICI20/00117)

• Hoofdhypothese: Gepaarde neurorevalidatiebehandeling gericht op zowel faryngeale sensorische als motorische componenten gelijktijdig via een perifere farmacologische stimulant (Transient Receptor Potential Cation Channel [TRPV1] agonist, capsaïcine) en centrale stimulatie (NIBS) strategieën (rTMS of tDCS) kunnen de slikfunctie bij chronische PS-OD-patiënten door corticale plasticiteit en kwaliteit van leven te bevorderen en OD-gerelateerde complicaties te verminderen.
• Hoofddoel: het beoordelen van de effecten op het slikken van 2 neurostimulatiestrategieën die gedurende 5 dagen werden toegepast om PS-OD te behandelen in de chronische fase (>3 maanden vanaf het begin van een beroerte) van ambulante patiënten, de toepassing van rTMS + capsaïcine versus tDCS + capsaïcine bij twee onafhankelijke RCT's. De belangrijkste uitkomstmaat voor deze drie RCT's zijn veranderingen in de prevalentie van verminderde slikveiligheid, beoordeeld door middel van videofluoroscopie.
• Secundaire doelen Het beoordelen van: 1) veiligheid en bijwerkingen; 2) de effecten op de veiligheid van slikken met een gestandaardiseerd evaluatieprotocol voor slikken; 3) klinische resultaten na 3 maanden follow-up; 4) het effect van de behandelingen op SSF en respons op behandeling volgens beroertekenmerken; 5) het effect in de chronische fase op: i) beoordeling van afferente en efferente paden met sensorische en motorische evoked-potentials voor respectievelijk elektrische faryngeale stimulatie en TMS; ii) prevalentie van tekenen van verminderde veiligheid/werkzaamheid op videofluoroscopie (VFS), de penetratie-aspiratiescore (PAS) (Rosenbek-schaal) en de biomechanica van de slikrespons; en iii) specifieke klinische uitkomsten zoals complicaties op de middellange termijn, heropnamepercentage en kwaliteit van leven.
• Ontwerp: Single-center, dubbelblinde, tweearmige, dubbel-randomisatie RCT. Patiënten worden verdeeld in twee parallelle subgroepen (elk met hun eigen sham-groep) op basis van het type interventie. Blindering is van toepassing op klinische en instrumentele beoordelingen voor onderzoekers en op interventiecondities voor patiënten. Patiënten ondergaan V-VST, biomechanische (VFS) en neurofysiologische (sEMG en evoked potentials) slikevaluatie en dubbele randomisatie, eerst voor interventietype (tDCS of rTMS) en vervolgens voor interventieconditie (actief of schijn), waarbij dezelfde software wordt gebruikt als Taak 1. De behandeling wordt gedurende 5 opeenvolgende dagen toegepast met ofwel rTMS (G1: actieve rTMS+capsaïcine; G2: sham rTMS+placebo) of tDCS (G1: actieve tDCS+capsaïcine; G2: sham tDCS+placebo) als NIBS-procedures. Ten slotte worden patiënten opnieuw geëvalueerd zoals voorheen en de klinische uitkomst na 3 maanden.
• Onderzoekspopulatie: 200 ambulante chronische PS-OD-patiënten.
• Inclusiecriteria: Chronische (>3 en <24 maanden) unilaterale hemisferische beroerte volwassen patiënten; ISS (V-VST); kan het onderzoeksprotocol volgen en schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.
• Uitsluitingscriteria: zwangerschap; levensverwachting <3m of palliatieve zorg; neurodegeneratieve aandoening of eerdere OD; geïmplanteerd elektronisch apparaat; epilepsie; metaal in het hoofd; deelname aan een ander klinisch onderzoek in de voorgaande maand.
• Steekproefomvang/vermogensberekening: De belangrijkste uitkomstmaat is de prevalentie van patiënten met ISS volgens VFS tijdens het bezoek na de behandeling. Om de prevalentie tussen groepen te vergelijken, met behulp van de arcsinusbenadering, waarbij een alfarisico van 0,05 en een bètarisico van 0,2 in een 2-zijdige test worden geaccepteerd, zijn 50 patiënten/groep nodig voor elke NIBS-procedure, 2 voor rTMS en 2 voor tDCS ( 4 groepen = totaal 200 patiënten) om een ​​significant verschil te vinden in het aandeel van 0,4 in de controlegroep en 0,7 in de behandelde groep (uitvalpercentage van 15%).
• Werving: Patiënten worden achtereenvolgens gerekruteerd en willekeurig toegewezen aan de groepen, eerst volgens de NIBS-procedure (1:1, tDCS/rTMS) en vervolgens volgens de interventieconditie (1:1, actief/sham).
• Studie Interventie:

tDCS: G1: actieve behandeling bestaat uit het inslikken van 10 ml capsaïcine (150 μM) en, net daarna, het aanbrengen van 30 minuten 2,0 mA tDCS (DC-stimulator Plus, NeuroConn, Duitsland) met de anode over de faryngeale primaire motorcortex (M1) van de onaangetaste hemisfeer (3,5 cm lateraal / 1 cm anterieur van de vertex) en de kathode over het tegenoverliggende supraorbitale gebied. Behandeling toegepast gedurende 5 opeenvolgende dagen.

rTMS: G1: elke sessie (5 opeenvolgende dagen) van actieve behandeling bestaat uit het inslikken van 10 ml capsaïcine (150 μM) en, net daarna, het aanbrengen van focale (alpha D70-spoel) rTMS (Magstim Rapid2, UK) over de faryngeale M1-hotspot van de onaangetaste halfrond. Neuronavigatie (Brainsight TMS-navigatie, VK) zorgt voor de exacte hotspot gedurende 5 dagen. Er worden in totaal 500 pulsen/sessie afgegeven, bestaande uit 10 5Hz-treinen van 10 s van elk 50 pulsen (totaal 2500 pulsen), met een interval van 1 minuut tussen de treinen met een intensiteit van 90% van de rustmotordrempel (RMT). G2: Sham rTMS + orale placebo (10 ml kaliumsorbaat). Hetzelfde protocol zal worden toegepast, maar met de spoel 90º gekanteld ten opzichte van de raaklijn van de schedel, als een standaardmethode voor schijn-rTMS-toepassing.

• Slikbeoordeling (pre- en post-interventie): Patiënten met een verminderde slikveiligheid worden gescreend met een volume-viscositeitssliktest (V-VST) en videofluoroscopie (VFS)-opnamen worden verkregen in een laterale projectie (25 frames/s) . Swallow biomechanica wordt geanalyseerd bij VFS met Swallowing Observer (Image&Physiology SL, Spanje). De spontane slikfrequentie (SSF) gedurende 10 minuten wordt gemeten met oppervlakte-elektromyografie (sEMG) over het digastric-mylohyoid-complex.
• Pharyngeale sensorische evoked potentials (pSEP's) worden geregistreerd met een 32-elektroden elektro-encefalografische (EEG) opnamekap (10/20-systeem) tijdens een reeks elektrische stimuli (4 sets van 50 pulsen van 0,2 ms bij 0,2 Hz, intensiteit van 75% tolerantie drempel; Digitimer DS7A & DG2A pulsgenerator, VK) aangebracht op de keelholte met een intra-faryngeale katheter (Gaeltec Ltd, Schotland).
• Pharyngeal motor evoked potentials (pMEP's) en RMT's voor beide hersenhelften worden geregistreerd met dezelfde katheter naar TMS (20 pulsen naar elke hotspot met een intensiteit van +20%RMT; Magstim Bistim2, UK).

Primaire uitkomsten: veranderingen vóór versus na de interventie in VFS-tekenen van veiligheid en werkzaamheid van slikken, PAS-scores, timing van slikrespons en amplitude en latentie van pSEP's en pMEP's.

• Secundaire uitkomsten: veranderingen vóór/na de interventie in sEMG voor SSF, veiligheid (percentage bijwerkingen), klinische uitkomsten tijdens opname en na 3 maanden follow-up (verblijfsduur, aspiratiepneumonie, voeding [MNA-sf] en functionele status [Rankin-schaal, Barthel], heropnames en mortaliteit), en V-VST na 3 maanden.
• Aanvullende secundaire uitkomsten: verschillen in de omvang van het effect in primaire uitkomsten gevonden in de chronische PS-fase tussen de tDCS (+capsaïcine) en rTMS (+capsaïcine) interventies.