早期 dMMR 直肠癌患者的免疫治疗 (RESET-R)
结直肠癌 (CRC) 是 2018 年全球第三大常见癌症（180 万例）和第三大癌症相关死亡原因（80 万例死亡），直肠癌约占 CRC 的三分之一。
直肠癌患者的主要治愈性治疗方式是手术，通常与化疗和/或放疗 (RT) 相结合。 全直肠系膜切除术 (TME) 本身可降低局部区域复发 (LRR)，这一全球共识质疑了术前或术后放疗 (RT) 的必要性。 几项随机试验证明了术前放疗（短程放疗或长程放化疗 (CRT)）在降低高危直肠癌患者的 LRR 方面的重要性。 然而，RT 或 CRT 并不能提高总生存率，此外，新辅助 RT/CRT 之后进行 TME 与围手术期发病率相关，并且风险随着年龄的增长而增加。 因此，正在进行的试验正在测试其他策略，例如省略 (C)RT 甚至避免手术。
2022 年 5 月，一份与 NEJM 同步发表的报告显示，14/14 名 dMMR 直肠癌患者在免疫治疗 (dostarlimab) 六个月（每 3 周 9 个周期）后获得完全缓解。 因此，研究人员现在确信无需手术的免疫疗法将成为“新标准”，并且研究人员将在直肠癌患者中推荐 W&W 策略，这些患者将获得较大的肿瘤缩小，并且将通过临床和分子评估对这些患者进行仔细随访（这不是 NEJM 论文的一部分）。 NEJM 论文中没有患者出现疾病进展，因此研究人员建议进行第二个周期的免疫治疗（而不是在不明病例中进行切除术）并重新评估。 研究人员相信，1 或 2 个周期的免疫治疗将在大量患者中产生完全的放射学、病理学和分子学反应，并且这种短时间的治疗将降低毒性，尤其是药物成本。
总之，dMMR CRC 肿瘤患者的免疫疗法可以完全根除原发癌和区域淋巴结，从而有可能进行器官保留医学治疗，研究人员相信这种 1 或 2 个周期的免疫疗法新策略将是未来的护理标准，在丹麦，研究人员有机会通过临床和高水平分子随访密切监测这些患者。
研究概览
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Christian P Olsen, Phd
- 电话号码：24342488
- 邮箱：Christian.pilely.olsen@rsyd.dk
研究联系人备份
- 姓名：Julie Bach
- 电话号码：30714320
- 邮箱：Julie.Kristina.Bach@rsyd.dk
学习地点
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Aalborg、丹麦、9000
- 招聘中
- Aalborg University Hospital
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接触：
- laurids Ø Poulsen, MD
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Aarhus、丹麦、8200
- 招聘中
- Aarhus University Hospital
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接触：
- Claus L Andersen, MD
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Copenhagen、丹麦、2100
- 招聘中
- Rigshospitalet
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接触：
- Vinicius Lima, MD
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Odense、丹麦、5000
- 招聘中
- Department of Oncology, Odense University Hospital
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接触：
- Line S Tarpgarrd, MD
- 电话号码：+45 6541 2921
- 邮箱：line.tarpgaard@rsyd.dk
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首席研究员：
- Line S Tarpgarrd, MD
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Roskilde、丹麦、4000
- 招聘中
- Zealand University Hospital
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接触：
- Ismail Gögenur, MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄 ≥ 18 岁。
- 经组织学验证的非转移性直肠癌 1-3 期。
- 没有像 TEM 这样的局部治疗的指征。
- 经组织学验证的 dMMR 或 MSI。
- 绩效状况（WHO）为 0-1。
- 既往未接受结直肠癌化疗、放疗或免疫治疗
- 足够的血液学功能定义为中性粒细胞 ≥ 1.5 x 109/l 和血小板 ≥ 100 x 109/l。
- 足够的器官功能（胆红素 ≤ 1.5 x UNL（正常上限），GFR（可计算）> 30 ml/min。
- 有生育能力的妇女必须在注册前五天内在血清妊娠试验中呈阴性。 生育患者必须同意使用高效的节育方法。 （即，每年怀孕率低于 1%）（附录 1）在研究期间和停止研究药物治疗后的六个月内。
- 在执行任何研究程序之前已提供书面知情同意书。
- 必须根据当地伦理委员会的要求获得书面知情同意书。
排除标准：
- 研究者认为可能对患者构成风险或干扰研究目标的任何其他情况或疗法。
- 同时使用超过等效剂量的全身性糖皮质激素片剂泼尼松龙 10 mg/天。 全身性糖皮质激素治疗必须在入选前两周内结束。
- 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者。 允许患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣或在没有外部触发的情况下预计不会复发的情况的受试者参加。
- 已知对使用的任何药物（nivolumab 和 ipilimumab）过敏或不耐受。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：纳武单抗 + 易普利姆玛
患者将接受 1 或 2 个周期的联合免疫治疗： 第 1 周期：Nivolumab 3 mg/kg 第 1 和 15 天 & ipilimumab 1 mg/kg 第 1 周期：Nivolumab 3 mg/kg 第 50 和 65 天 & ipilimumab 1 mg/kg 第 50 天 |
Nivolumab 是一种高度选择性的完全人源化 IgG4 单克隆抗体程序性死亡 1 (PD-1) 抑制剂 (17)。
PD-1 是一种在 T 细胞、B 细胞、巨噬细胞和 NK 细胞表面表达的抑制性受体。
PD-1 与其两个配体 PD-L1 和 PD-L2 之一的内源性结合导致产生抑制信号，从而导致 T 细胞增殖、细胞因子产生和细胞毒活性降低。
这导致免疫反应显着减弱。
Nivolumab 可选择性地阻断 PD-L1 和 PD-L2 的受体激活，从而释放 PD-1 介导的免疫反应抑制作用。
其他名称：
Ipilimumab 是一种完全人源化的单克隆抗 CTLA-4 抗体，通过选择性结合细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（一种位于细胞毒性 T 细胞表面的分子）抑制免疫反应，从而充当抗肿瘤 ICI (17) .
Ipilimumab 阻断 CTLA-4，导致恶性细胞持续活跃的免疫反应。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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完全临床反应
大体时间：在一次或两个循环的免疫疗法后，在第93天（+/- 7天）进行评估。 （每个周期为7周）
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具有完全临床反应的完全临床反应的患者比例将定义为通过直肠勘探（如果低肿瘤），内窥镜检查和MR-SCAN检查不可见或明显的肿瘤。
在本试验中，具有明确但不完全消退的患者也将在没有生存的肿瘤细胞的代表性活检中被归类为CCR。
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在一次或两个循环的免疫疗法后，在第93天（+/- 7天）进行评估。 （每个周期为7周）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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完整的生物学反应
大体时间：在一次或两个循环的免疫疗法后，在第93天（+/- 7天）进行评估。 （每个周期为7周）
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完全生物学反应的患者比例
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在一次或两个循环的免疫疗法后，在第93天（+/- 7天）进行评估。 （每个周期为7周）
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12个月复发
大体时间：12个月后
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12个月后没有任何复发迹象的患者比例。
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12个月后
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应力率
大体时间：1或2个免疫疗法循环后。 （每个周期为7周）
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根据MRTRG的回应率。
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1或2个免疫疗法循环后。 （每个周期为7周）
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不利事件
大体时间：1或2个循环的免疫疗法和第4、10、16和24个月之后（每个周期为7周）
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研究人员根据NCI-CTC的定义评估的不良事件，版本5.0
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1或2个循环的免疫疗法和第4、10、16和24个月之后（每个周期为7周）
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用于治疗反应和生存的生物标记预测模型。
大体时间：1或2个免疫疗法循环后。 （每个周期为7周）
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生物标记（CTDNA和CEA）与结果之间的相关性。
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1或2个免疫疗法循环后。 （每个周期为7周）
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生活质量（EORCT QLQ-C30）
大体时间：1或2个循环的免疫疗法和第4、10、16和24个月之后（每个周期为7周）
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改变生活质量（EORCT QLQ-C30）
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1或2个循环的免疫疗法和第4、10、16和24个月之后（每个周期为7周）
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生活质量（EORCT QLQ-CR29）
大体时间：1或2个循环的免疫疗法和第4、10、16和24个月之后（每个周期为7周）
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改变生活质量（EORCT QLQ-CR29）
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1或2个循环的免疫疗法和第4、10、16和24个月之后（每个周期为7周）
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Line S Tarpgaard, MD, Phd、Department of Oncology, Odense University Hospital, Denmark
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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