Immunterapi hos patienter med tidig dMMR rektalcancer (RESET-R)
Kolorektal cancer (CRC) är den tredje vanligaste cancerformen (1,8 miljoner fall) och den tredje vanligaste orsaken till cancerrelaterad död (0,8 miljoner dödsfall) i världen 2018, och ändtarmscancer står för ungefär en tredjedel av CRC.
Den huvudsakliga botande behandlingsmetoden för patienter med ändtarmscancer är kirurgi, ofta kombinerad med kemoterapi och/eller strålbehandling (RT). Det globala erkännandet av total mesorektal excision (TME), som minskade lokoregionalt återfall (LRR) i sig, ifrågasatte behovet av strålbehandling (RT) före eller efter operationen. Flera randomiserade studier har visat vikten av preoperativ RT (kort RT eller lång kur kemo-radioterapi (CRT)) för att minska LRR, hos patienter med högrisk rektalcancer. RT eller CRT förbättrar dock inte den totala överlevnaden, och dessutom är neoadjuvant RT/CRT följt av TME associerat med perioperativ sjuklighet och risken ökar med åldern. Därför testar pågående försök andra strategier, såsom utelämnande av (C)RT eller till och med undvikande av operation.
I maj 2022 visade en presentation med samtidig NEJM-publicering att 14/14 patienter med dMMR rektalcancer fick fullständigt svar efter sex månader (9 cykler var tredje vecka) av immunterapi (dostarlimab). Sålunda har utredarna nu blivit övertygade om att immunterapi utan kirurgi kommer att vara den "nya standarden", och utredarna kommer att rekommendera en W&W-strategi för patienter med rektalcancer som får kraftig tumörkrympning och dessa patienter kommer att följas noggrant med klinisk och molekylär utvärdering ( som inte ingick i NEJM-tidningen). Ingen patient i NEJM-artikeln hade progressiv sjukdom och därför rekommenderar utredarna en andra cykel av immunterapi (istället för resektion i oklara fall) och omvärdering. Utredarna är övertygade om att 1 eller 2 cykler av immunterapi kommer att resultera i fullständigt radiologiskt, patologiskt och molekylärt svar hos ett stort antal patienter och att denna korta behandlingstid kommer att minska toxiciteten och särskilt läkemedelskostnaderna.
Sammanfattningsvis kan immunterapi hos patienter med dMMR CRC-tumörer helt utrota den primära cancern och de regionala lymfkörtlarna, vilket leder till en möjlighet till organsparande medicinska behandlingar, och utredarna är övertygade om att denna nya strategi med 1 eller 2 cykler av immunterapi kommer att vara framtida vårdstandard, och i Danmark har utredarna möjlighet att följa dessa patienter noggrant med klinisk och molekylär uppföljning på hög nivå.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Christian P Olsen, Phd
- Telefonnummer: 24342488
- E-post: Christian.pilely.olsen@rsyd.dk
Studera Kontakt Backup
- Namn: Julie Bach
- Telefonnummer: 30714320
- E-post: Julie.Kristina.Bach@rsyd.dk
Studieorter
-
-
-
Aalborg, Danmark, 9000
- Rekrytering
- Aalborg University Hospital
-
Kontakt:
- laurids Ø Poulsen, MD
-
Aarhus, Danmark, 8200
- Rekrytering
- Aarhus University Hospital
-
Kontakt:
- Claus L Andersen, MD
-
Copenhagen, Danmark, 2100
- Rekrytering
- Rigshospitalet
-
Kontakt:
- Vinicius Lima, MD
-
Odense, Danmark, 5000
- Rekrytering
- Department of Oncology, Odense University Hospital
-
Kontakt:
- Line S Tarpgarrd, MD
- Telefonnummer: +45 6541 2921
- E-post: line.tarpgaard@rsyd.dk
-
Huvudutredare:
- Line S Tarpgarrd, MD
-
Roskilde, Danmark, 4000
- Rekrytering
- Zealand University Hospital
-
Kontakt:
- Ismail Gögenur, MD
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Ålder ≥ 18 år.
- Histologiskt verifierad icke-metastaserande rektalcancer stadium 1-3.
- Ingen indikation för lokal terapi som TEM.
- Histologiskt verifierad dMMR eller MSI.
- Prestandastatus (WHO) på 0-1.
- Ingen tidigare kemoterapi, strålbehandling eller immunterapi för kolorektal cancer
- Adekvat hematologisk funktion definierad som neutrofiler ≥ 1,5 x 109/l och trombocyter ≥ 100 x 109/l.
- Adekvat organfunktion (bilirubin ≤ 1,5 x UNL (övre normalgräns), GFR (kan beräknas) > 30 ml/min.
- Kvinnor i fertil ålder måste ha testats negativt i ett serumgraviditetstest inom fem dagar före registreringen. Fertila patienter måste gå med på att använda en mycket effektiv metod för preventivmedel. (d.v.s. en graviditetsfrekvens på mindre än 1 % per år) (bilaga 1) under studien och i sex månader efter att studiemedicinen avbrutits.
- Har lämnat skriftligt informerat samtycke innan någon studieprocedur genomförs.
- Skriftligt informerat samtycke måste erhållas enligt den lokala etikkommitténs krav.
Exklusions kriterier:
- Alla andra tillstånd eller terapier som enligt utredarens uppfattning kan utgöra en risk för patienten eller störa studiens mål.
- Samtidig användning av systemiska glukokortikoider mer än motsvarande dos som tablettprednisolon 10 mg/dag. Behandling med systemiska glukokortikoider måste avslutas senast två veckor före inklusionen.
- Försökspersoner med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger tillåts anmäla sig.
- Känd allergi eller intolerans mot något av de läkemedel som används (nivolumab och ipilimumab).
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: nivolumab + ipilimumab
Patienterna kommer att behandlas med 1 eller 2 cykler av kombinationsimmunterapi: Cykel 1: Nivolumab 3 mg/kg dag 1 och 15 & ipilimumab 1 mg/kg dag 1 Cykel 2: Nivolumab 3 mg/kg dag 50 och 65 & ipilimumab 1 mg/kg dag 50 |
Nivolumab är en mycket selektiv, fullt humaniserad, monoklonal IgG4-antikroppshämmare av programmerad död-1 (PD-1) (17).
PD-1 är en hämmande receptor som uttrycks på ytan av T-celler, B-celler, makrofager och NK-celler.
Endogen bindning av PD-1 med en av dess två ligander PD-L1 och PD-L2 resulterar i produktion av en hämmande signal som resulterar i minskning av T-cellsproliferation, cytokinproduktion och cytotoxisk aktivitet.
Detta resulterar i en betydande dämpning av immunsvaret.
Nivolumab verkar för att selektivt blockera receptoraktiveringen av PD-L1 och PD-L2, vilket resulterar i en frisättning av PD-1-medierad hämning av immunsvaret.
Andra namn:
Ipilimumab är en fullständigt humaniserad monoklonal anti-CTLA-4-antikropp som fungerar som en antineoplastisk ICI genom att selektivt binda till cytotoxisk T-lymfocytassocierad antigen 4, en molekyl som ligger på ytan av cytotoxiska T-celler, som undertrycker immunsvaret (17) .
Ipilimumab blockerar CTLA-4, vilket leder till ett kontinuerligt aktivt immunsvar i maligna celler.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Komplett kliniskt svar
Tidsram: Utvärderad på dag 93 (+/- 7 dagar) efter en eller två cykler av immunterapi. (Varje cykel är 7 veckor)
|
Andel patienter med fullständigt kliniskt svar Fullständigt kliniskt svar kommer att definieras som ingen synlig eller påtaglig tumör som undersöks genom rektal undersökning (om låga tumörer), endoskopi och MR-SCAN.
Patienter med bestämd men mindre än fullständig regression men med en representativ biopsi utan livskraftiga tumörceller kommer också att klassificeras som CCR i denna studie.
|
Utvärderad på dag 93 (+/- 7 dagar) efter en eller två cykler av immunterapi. (Varje cykel är 7 veckor)
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Komplett biologiskt svar
Tidsram: Utvärderad på dag 93 (+/- 7 dagar) efter en eller två cykler av immunterapi. (Varje cykel är 7 veckor)
|
Andel patienter med fullständigt biologiskt svar
|
Utvärderad på dag 93 (+/- 7 dagar) efter en eller två cykler av immunterapi. (Varje cykel är 7 veckor)
|
|
12 månaders återfall
Tidsram: Efter 12 månader
|
Andel patienter utan tecken på återfall efter 12 månader.
|
Efter 12 månader
|
|
Svarstakt
Tidsram: Efter 1 eller 2 cykler av immunterapi. (Varje cykel är 7 veckor)
|
Svarsfrekvens enligt MRTRG.
|
Efter 1 eller 2 cykler av immunterapi. (Varje cykel är 7 veckor)
|
|
Biverkningar
Tidsram: Efter 1 eller 2 cykler av immunterapi och månader 4, 10, 16 och 24. (Varje cykel är 7 veckor)
|
Biverkningar bedömda av utredaren enligt definitionerna i NCI-CTC, version 5.0
|
Efter 1 eller 2 cykler av immunterapi och månader 4, 10, 16 och 24. (Varje cykel är 7 veckor)
|
|
Bio-Marker-prediktiva modeller för behandlingssvar och överlevnad.
Tidsram: Efter 1 eller 2 cykler av immunterapi. (Varje cykel är 7 veckor)
|
Korrelation mellan biomarkörer (ctDNA och CEA) och resultat.
|
Efter 1 eller 2 cykler av immunterapi. (Varje cykel är 7 veckor)
|
|
Livskvalitet (EORCT QLQ-C30)
Tidsram: Efter 1 eller 2 cykler av immunterapi och månader 4, 10, 16 och 24. (Varje cykel är 7 veckor)
|
Förändring i livskvalitet (EORCT QLQ-C30)
|
Efter 1 eller 2 cykler av immunterapi och månader 4, 10, 16 och 24. (Varje cykel är 7 veckor)
|
|
Livskvalitet (Eorct QLQ-CR29)
Tidsram: Efter 1 eller 2 cykler av immunterapi och månader 4, 10, 16 och 24. (Varje cykel är 7 veckor)
|
Förändring i livskvalitet (EORCT QLQ-CR29)
|
Efter 1 eller 2 cykler av immunterapi och månader 4, 10, 16 och 24. (Varje cykel är 7 veckor)
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Line S Tarpgaard, MD, Phd, Department of Oncology, Odense University Hospital, Denmark
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Neoplasmer efter plats
- Neoplasmer
- Tarmsjukdomar
- Gastrointestinala neoplasmer
- Neoplasmer i matsmältningssystemet
- Matsmältningssystemets sjukdomar
- Gastrointestinala sjukdomar
- Kolorektala neoplasmer
- Intestinala neoplasmer
- Rektala sjukdomar
- Rektal neoplasmer
- Antineoplastiska medel, immunologiska
- Immune Checkpoint-hämmare
- Antineoplastiska medel
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Nivolumab
- Ipilimumab
Andra studie-ID-nummer
- KFE nr. 22.20
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .