Inmunoterapia en pacientes con cáncer de recto dMMR temprano (RESET-R)
El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más común (1,8 millones de casos) y la tercera causa más común de muerte relacionada con el cáncer (0,8 millones de muertes) en todo el mundo en 2018, y el cáncer de recto representa aproximadamente un tercio de los CCR.
La principal modalidad de tratamiento curativo de los pacientes con cáncer de recto es la cirugía, a menudo combinada con quimioterapia y/o radioterapia (RT). El reconocimiento mundial de la escisión total del mesorrecto (TME), que por sí sola disminuía la recurrencia locorregional (LRR), cuestionó la necesidad de radioterapia (RT) antes o después de la cirugía. Varios ensayos aleatorizados han demostrado la importancia de la RT preoperatoria (RT de corta duración o quimiorradioterapia (QRT) de larga duración) para reducir la LRR en pacientes con cáncer de recto de alto riesgo. Sin embargo, la RT o la CRT no mejoran la supervivencia global y, además, la RT/CRT neoadyuvante seguida de TME se asocia con morbilidad perioperatoria y el riesgo aumenta con la edad. Por lo tanto, los ensayos en curso están probando otras estrategias, como la omisión de (C)RT o incluso evitar la cirugía.
En mayo de 2022, una presentación con publicación simultánea del NEJM mostró que 14/14 pacientes con cáncer de recto dMMR obtuvieron una respuesta completa después de seis meses (9 ciclos cada 3 semanas) de inmunoterapia (dostarlimab). Por lo tanto, los investigadores ahora confían en que la inmunoterapia sin cirugía será el "nuevo estándar", y los investigadores recomendarán una estrategia W&W en pacientes con cáncer de recto que obtengan una reducción importante del tumor y estos pacientes serán seguidos cuidadosamente con evaluación clínica y molecular ( que no formaba parte del artículo del NEJM). Ningún paciente en el artículo de NEJM tenía enfermedad progresiva y, por lo tanto, los investigadores recomiendan un segundo ciclo de inmunoterapia (en lugar de resección en casos poco claros) y reevaluación. Los investigadores confían en que 1 o 2 ciclos de inmunoterapia darán como resultado una respuesta radiológica, patológica y molecular completa en un número considerable de pacientes y esta corta duración de la terapia reducirá la toxicidad y especialmente los costos de los medicamentos.
En conclusión, la inmunoterapia en pacientes con tumores CCR dMMR puede erradicar por completo el cáncer primario y los ganglios linfáticos regionales, lo que da lugar a la posibilidad de tratamientos médicos para preservar órganos, y los investigadores confían en que esta nueva estrategia de 1 o 2 ciclos de inmunoterapia será la mejor opción. futuro estándar de atención, y en Dinamarca los investigadores tienen la oportunidad de monitorear de cerca a estos pacientes con seguimiento clínico y molecular de alto nivel.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Christian P Olsen, Phd
- Número de teléfono: 24342488
- Correo electrónico: Christian.pilely.olsen@rsyd.dk
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Julie Bach
- Número de teléfono: 30714320
- Correo electrónico: Julie.Kristina.Bach@rsyd.dk
Ubicaciones de estudio
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Aalborg, Dinamarca, 9000
- Reclutamiento
- Aalborg University Hospital
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Contacto:
- laurids Ø Poulsen, MD
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Aarhus, Dinamarca, 8200
- Reclutamiento
- Aarhus University Hospital
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Contacto:
- Claus L Andersen, MD
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Copenhagen, Dinamarca, 2100
- Reclutamiento
- Rigshospitalet
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Contacto:
- Vinicius Lima, MD
-
Odense, Dinamarca, 5000
- Reclutamiento
- Department of Oncology, Odense University Hospital
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Contacto:
- Line S Tarpgarrd, MD
- Número de teléfono: +45 6541 2921
- Correo electrónico: line.tarpgaard@rsyd.dk
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Investigador principal:
- Line S Tarpgarrd, MD
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Roskilde, Dinamarca, 4000
- Reclutamiento
- Zealand University Hospital
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Contacto:
- Ismail Gögenur, MD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad ≥ 18 años.
- Cáncer de recto no metastásico verificado histológicamente en estadio 1-3.
- No hay indicación para terapia local como TEM.
- dMMR o MSI verificados histológicamente.
- Estado funcional (OMS) de 0-1.
- Sin quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia previa para el cáncer colorrectal
- Función hematológica adecuada definida como neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l y plaquetas ≥ 100 x 109/l.
- Función adecuada de los órganos (bilirrubina ≤ 1,5 x UNL (límite superior normal), TFG (puede calcularse) > 30 ml/min.
- Las mujeres en edad fértil deben haber dado negativo en una prueba de embarazo en suero dentro de los cinco días anteriores al registro. Los pacientes fértiles deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo altamente efectivo. (es decir, tasa de embarazo de menos del 1 % por año) (Apéndice 1) durante el estudio y durante los seis meses posteriores a la interrupción del medicamento del estudio.
- Ha dado su consentimiento informado por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento del estudio.
- Se debe obtener el consentimiento informado por escrito de acuerdo con los requisitos del Comité de Ética local.
Criterio de exclusión:
- Cualquier otra condición o terapia, que a juicio del investigador pueda suponer un riesgo para el paciente o interferir con los objetivos del estudio.
- Uso concomitante de glucocorticoides sistémicos más de la dosis equivalente a comprimidos de prednisolona 10 mg/día. El tratamiento con glucocorticoides sistémicos debe finalizar a más tardar dos semanas antes de la inclusión.
- Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos con vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse.
- Alergia o intolerancia conocida a alguno de los fármacos utilizados (nivolumab e ipilimumab).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: nivolumab + ipilimumab
Los pacientes serán tratados con 1 o 2 ciclos de inmunoterapia combinada: Ciclo 1: Nivolumab 3 mg/kg días 1 y 15 e ipilimumab 1 mg/kg día 1 Ciclo 2: Nivolumab 3 mg/kg días 50 y 65 e ipilimumab 1 mg/kg día 50 |
Nivolumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 altamente selectivo, totalmente humanizado, inhibidor de la muerte programada-1 (PD-1) (17).
PD-1 es un receptor inhibitorio expresado en la superficie de las células T, células B, macrófagos y células NK.
La unión endógena de PD-1 con uno de sus dos ligandos PD-L1 y PD-L2 da como resultado la producción de una señal inhibidora que da como resultado la reducción de la proliferación de células T, la producción de citoquinas y la actividad citotóxica.
Esto da como resultado una amortiguación significativa de la respuesta inmune.
Nivolumab actúa para bloquear selectivamente la activación del receptor de PD-L1 y PD-L2, lo que da como resultado una liberación de la inhibición de la respuesta inmunitaria mediada por PD-1.
Otros nombres:
Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal anti-CTLA-4 completamente humanizado que actúa como un ICI antineoplásico al unirse selectivamente al antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos, una molécula ubicada en la superficie de las células T citotóxicas, suprimiendo la respuesta inmune (17) .
Ipilimumab bloquea CTLA-4, lo que lleva a una respuesta inmunitaria continuamente activa en las células malignas.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuesta clínica completa
Periodo de tiempo: Evaluado en el día 93 (+/- 7 días) después de uno o dos ciclos de inmunoterapia. (Cada ciclo es de 7 semanas)
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La proporción de pacientes con respuesta clínica completa se definirá la respuesta clínica completa se definirá como un tumor visible o palpable examinado por exploración rectal (si tumores bajos), endoscopia y escane MR.
Los pacientes con regresión definida pero menos que completa, pero con una biopsia representativa sin células tumorales viables también se clasificarán como CCR en este ensayo.
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Evaluado en el día 93 (+/- 7 días) después de uno o dos ciclos de inmunoterapia. (Cada ciclo es de 7 semanas)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuesta biológica completa
Periodo de tiempo: Evaluado en el día 93 (+/- 7 días) después de uno o dos ciclos de inmunoterapia. (Cada ciclo es de 7 semanas)
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Proporción de pacientes con respuesta biológica completa
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Evaluado en el día 93 (+/- 7 días) después de uno o dos ciclos de inmunoterapia. (Cada ciclo es de 7 semanas)
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Recurrencia de 12 meses
Periodo de tiempo: Después de 12 meses
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Proporción de pacientes sin ningún signo de recurrencia después de 12 meses.
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Después de 12 meses
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Tasa de respuestas
Periodo de tiempo: Después de 1 o 2 ciclos de inmunoterapia. (Cada ciclo es de 7 semanas)
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Tasa de respuesta según MRTRG.
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Después de 1 o 2 ciclos de inmunoterapia. (Cada ciclo es de 7 semanas)
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Eventos adversos
Periodo de tiempo: Después de 1 o 2 ciclos de inmunoterapia y meses 4, 10, 16 y 24. (Cada ciclo es de 7 semanas)
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Eventos adversos evaluados por el investigador de acuerdo con las definiciones en NCI-CTC, versión 5.0
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Después de 1 o 2 ciclos de inmunoterapia y meses 4, 10, 16 y 24. (Cada ciclo es de 7 semanas)
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Modelos predictivos de biomarco para la respuesta al tratamiento y la supervivencia.
Periodo de tiempo: Después de 1 o 2 ciclos de inmunoterapia. (Cada ciclo es de 7 semanas)
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Correlación entre los bio-marcadores (ADNmt y CEA) y el resultado.
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Después de 1 o 2 ciclos de inmunoterapia. (Cada ciclo es de 7 semanas)
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Calidad de vida (EORCT QLQ-C30)
Periodo de tiempo: Después de 1 o 2 ciclos de inmunoterapia y meses 4, 10, 16 y 24. (Cada ciclo es de 7 semanas)
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Cambio en la calidad de vida (EORCT QLQ-C30)
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Después de 1 o 2 ciclos de inmunoterapia y meses 4, 10, 16 y 24. (Cada ciclo es de 7 semanas)
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Calidad de vida (EORCT QLQ-CR29)
Periodo de tiempo: Después de 1 o 2 ciclos de inmunoterapia y meses 4, 10, 16 y 24. (Cada ciclo es de 7 semanas)
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Cambio en la calidad de vida (EORCT QLQ-CR29)
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Después de 1 o 2 ciclos de inmunoterapia y meses 4, 10, 16 y 24. (Cada ciclo es de 7 semanas)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Line S Tarpgaard, MD, Phd, Department of Oncology, Odense University Hospital, Denmark
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Enfermedades intestinales
- Neoplasias Gastrointestinales
- Neoplasias del Sistema Digestivo
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Enfermedades Gastrointestinales
- Neoplasias colorrectales
- Neoplasias Intestinales
- Enfermedades Rectales
- Neoplasias Rectales
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Inhibidores de puntos de control inmunitarios
- Agentes antineoplásicos
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica.
- Nivolumab
- Ipilimumab
Otros números de identificación del estudio
- KFE nr. 22.20
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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