Imunoterapia em pacientes com câncer retal precoce dMMR (RESET-R)
O câncer colorretal (CRC) é o terceiro câncer mais comum (1,8 milhão de casos) e a terceira causa mais comum de morte relacionada ao câncer (0,8 milhão de mortes) em todo o mundo em 2018, e o câncer retal representa aproximadamente um terço do CRC.
A principal modalidade de tratamento curativo para pacientes com câncer retal é a cirurgia, muitas vezes combinada com quimioterapia e/ou radioterapia (RT). O reconhecimento mundial da excisão total do mesorreto (ETM), que por si só diminui a recorrência locorregional (LRR), questionou a necessidade de radioterapia (RT) antes ou depois da cirurgia. Vários estudos randomizados demonstraram a importância da RT pré-operatória (RT de curta duração ou quimiorradioterapia (CRT) de longa duração) na redução da LRR em pacientes com câncer retal de alto risco. No entanto, RT ou CRT não melhora a sobrevida global e, além disso, RT/CRT neoadjuvante seguida de TME está associada à morbidade perioperatória e o risco aumenta com a idade. Portanto, os ensaios em andamento estão testando outras estratégias, como a omissão de (C)RT ou mesmo evitar a cirurgia.
Em maio de 2022, uma apresentação com publicação simultânea do NEJM mostrou que 14/14 pacientes com câncer retal dMMR obtiveram resposta completa após seis meses (9 ciclos a cada 3 semanas) de imunoterapia (dostarlimabe). Assim, os investigadores agora estão confiantes de que a imunoterapia sem cirurgia será o "novo padrão", e os investigadores irão recomendar uma estratégia de W&W em pacientes com câncer retal obtendo grande redução do tumor e esses pacientes serão acompanhados cuidadosamente com avaliação clínica e molecular ( que não fazia parte do documento do NEJM). Nenhum paciente no artigo do NEJM apresentou doença progressiva e, portanto, os investigadores recomendam um segundo ciclo de imunoterapia (em vez de ressecção em casos pouco claros) e reavaliação. Os investigadores estão confiantes de que 1 ou 2 ciclos de imunoterapia resultarão em resposta radiológica, patológica e molecular completa em um número substancial de pacientes e esta curta duração da terapia reduzirá a toxicidade e, especialmente, os custos dos medicamentos.
Em conclusão, a imunoterapia em pacientes com tumores CRC dMMR pode erradicar completamente o câncer primário e os gânglios linfáticos regionais, levando a uma possibilidade de tratamentos médicos poupadores de órgãos, e os investigadores estão confiantes de que esta nova estratégia de 1 ou 2 ciclos de imunoterapia será a futuro padrão de atendimento e, na Dinamarca, os investigadores têm a chance de monitorar esses pacientes de perto com acompanhamento clínico e molecular de alto nível.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Christian P Olsen, Phd
- Número de telefone: 24342488
- E-mail: Christian.pilely.olsen@rsyd.dk
Estude backup de contato
- Nome: Julie Bach
- Número de telefone: 30714320
- E-mail: Julie.Kristina.Bach@rsyd.dk
Locais de estudo
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Aalborg, Dinamarca, 9000
- Recrutamento
- Aalborg University Hospital
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Contato:
- laurids Ø Poulsen, MD
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Aarhus, Dinamarca, 8200
- Recrutamento
- Aarhus University Hospital
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Contato:
- Claus L Andersen, MD
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Copenhagen, Dinamarca, 2100
- Recrutamento
- Rigshospitalet
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Contato:
- Vinicius Lima, MD
-
Odense, Dinamarca, 5000
- Recrutamento
- Department of Oncology, Odense University Hospital
-
Contato:
- Line S Tarpgarrd, MD
- Número de telefone: +45 6541 2921
- E-mail: line.tarpgaard@rsyd.dk
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Investigador principal:
- Line S Tarpgarrd, MD
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Roskilde, Dinamarca, 4000
- Recrutamento
- Zealand University Hospital
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Contato:
- Ismail Gögenur, MD
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade ≥ 18 anos.
- Estágio 1-3 do câncer retal não metastático verificado histologicamente.
- Sem indicação para terapia local como TEM.
- dMMR ou MSI verificados histologicamente.
- Status de desempenho (OMS) de 0-1.
- Sem quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia prévia para câncer colorretal
- Função hematológica adequada definida como neutrófilos ≥ 1,5 x 109/le plaquetas ≥ 100 x 109/l.
- Função orgânica adequada (bilirrubina ≤ 1,5 x UNL (limite superior normal), TFG (pode ser calculada) > 30 ml/min.
- As mulheres com potencial para engravidar devem ter resultado negativo em um teste de gravidez de soro nos cinco dias anteriores ao registro. Pacientes férteis devem concordar em usar um método anticoncepcional altamente eficaz. (ou seja, taxa de gravidez inferior a 1% ao ano) (Apêndice 1) durante o estudo e por seis meses após a descontinuação da medicação do estudo.
- Forneceu consentimento informado por escrito antes da realização de qualquer procedimento do estudo.
- O consentimento informado por escrito deve ser obtido de acordo com os requisitos do Comitê de Ética local.
Critério de exclusão:
- Qualquer outra condição ou terapia que, na opinião do investigador, possa representar um risco para o paciente ou interferir nos objetivos do estudo.
- Uso concomitante de glicocorticóides sistêmicos em dose superior à dose equivalente ao comprimido de prednisolona 10 mg/dia. O tratamento com glicocorticóides sistêmicos deve terminar no máximo duas semanas antes da inclusão.
- Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
- Alergia ou intolerância conhecida a qualquer um dos medicamentos utilizados (nivolumabe e ipilimumabe).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: nivolumabe + ipilimumabe
Os pacientes serão tratados com 1 ou 2 ciclos de imunoterapia combinada: Ciclo 1: Nivolumab 3 mg/kg dias 1 e 15 & ipilimumab 1 mg/kg dia 1 Ciclo 2: Nivolumab 3 mg/kg dias 50 e 65 & ipilimumab 1 mg/kg dia 50 |
O nivolumab é um anticorpo monoclonal IgG4 totalmente humanizado, altamente seletivo, inibidor da morte programada-1 (PD-1) (17).
PD-1 é um receptor inibitório expresso na superfície de células T, células B, macrófagos e células NK.
A ligação endógena de PD-1 com um de seus dois ligantes PD-L1 e PD-L2 resulta na produção de um sinal inibitório que resulta na redução da proliferação de células T, produção de citocinas e atividade citotóxica.
Isso resulta em um amortecimento significativo da resposta imune.
Nivolumab atua para bloquear seletivamente a ativação do receptor de PD-L1 e PD-L2, resultando em uma liberação de inibição mediada por PD-1 da resposta imune.
Outros nomes:
O ipilimumabe é um anticorpo monoclonal anti-CTLA-4 totalmente humanizado que atua como um ICI antineoplásico ao se ligar seletivamente ao antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico, uma molécula localizada na superfície das células T citotóxicas, suprimindo a resposta imune (17) .
O ipilimumabe bloqueia o CTLA-4, levando a uma resposta imune continuamente ativa nas células malignas.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Resposta clínica completa
Prazo: Avaliado no dia 93 (+/- 7 dias) após um ou dois ciclos de imunoterapia. (Cada ciclo é de 7 semanas)
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Proporção de pacientes com resposta clínica completa A resposta clínica completa será definida como nenhum tumor visível ou palpável examinado pela exploração retal (se tumores baixos), endoscopia e ren-scan.
Pacientes com regressão definitiva, mas menor que completa, mas com uma biópsia representativa sem células tumorais viáveis também serão classificadas como CCR neste estudo.
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Avaliado no dia 93 (+/- 7 dias) após um ou dois ciclos de imunoterapia. (Cada ciclo é de 7 semanas)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Resposta biológica completa
Prazo: Avaliado no dia 93 (+/- 7 dias) após um ou dois ciclos de imunoterapia. (Cada ciclo é de 7 semanas)
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Proporção de pacientes com resposta biológica completa
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Avaliado no dia 93 (+/- 7 dias) após um ou dois ciclos de imunoterapia. (Cada ciclo é de 7 semanas)
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Recorrência de 12 meses
Prazo: Após 12 meses
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Proporção de pacientes sem nenhum sinal de recorrência após 12 meses.
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Após 12 meses
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Taxa de resposta
Prazo: Após 1 ou 2 ciclos de imunoterapia. (Cada ciclo é de 7 semanas)
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Taxa de resposta de acordo com o MRTRG.
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Após 1 ou 2 ciclos de imunoterapia. (Cada ciclo é de 7 semanas)
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Eventos adversos
Prazo: Após 1 ou 2 ciclos de imunoterapia e meses 4, 10, 16 e 24. (Cada ciclo é de 7 semanas)
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Eventos adversos avaliados pelo investigador de acordo com as definições no NCI-CTC, versão 5.0
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Após 1 ou 2 ciclos de imunoterapia e meses 4, 10, 16 e 24. (Cada ciclo é de 7 semanas)
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Modelos preditivos de marcador biológico para resposta e sobrevivência do tratamento.
Prazo: Após 1 ou 2 ciclos de imunoterapia. (Cada ciclo é de 7 semanas)
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Correlação entre marcadores biológicos (ctDNA e CEA) e resultado.
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Após 1 ou 2 ciclos de imunoterapia. (Cada ciclo é de 7 semanas)
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Qualidade de vida (EORCT QLQ-C30)
Prazo: Após 1 ou 2 ciclos de imunoterapia e meses 4, 10, 16 e 24. (Cada ciclo é de 7 semanas)
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Mudança na qualidade de vida (EORCT QLQ-C30)
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Após 1 ou 2 ciclos de imunoterapia e meses 4, 10, 16 e 24. (Cada ciclo é de 7 semanas)
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Qualidade de vida (EORCT QLQ-CR29)
Prazo: Após 1 ou 2 ciclos de imunoterapia e meses 4, 10, 16 e 24. (Cada ciclo é de 7 semanas)
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Mudança na qualidade de vida (EORCT QLQ-CR29)
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Após 1 ou 2 ciclos de imunoterapia e meses 4, 10, 16 e 24. (Cada ciclo é de 7 semanas)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Line S Tarpgaard, MD, Phd, Department of Oncology, Odense University Hospital, Denmark
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por local
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- Neoplasias Colorretais
- Neoplasias Intestinais
- Doenças retais
- Neoplasias retais
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Inibidores de Ponto de Verificação Imunológica
- Agentes Antineoplásicos
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Nivolumabe
- Ipilimumabe
Outros números de identificação do estudo
- KFE nr. 22.20
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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