Иммунотерапия у пациентов с ранним раком прямой кишки dMMR (RESET-R)
Колоректальный рак (КРР) является третьим по распространенности видом рака (1,8 миллиона случаев) и третьей по частоте причиной смерти от рака (0,8 миллиона смертей) во всем мире в 2018 году, а на рак прямой кишки приходится примерно одна треть всех случаев КРР.
Основным методом радикального лечения больных раком прямой кишки является хирургическое вмешательство, часто в сочетании с химиотерапией и/или лучевой терапией (ЛТ). Глобальное признание тотальной мезоректальной эксцизии (ТМЭ), которая сама по себе снижает частоту локорегионарных рецидивов (ЛРР), поставило под вопрос необходимость лучевой терапии (ЛТ) до или после операции. Несколько рандомизированных исследований продемонстрировали важность предоперационной ЛТ (короткий курс ЛТ или длительный курс химио-лучевой терапии (ХЛТ)) для снижения LRR у пациентов с раком прямой кишки высокого риска. Однако ЛТ или СЛТ не улучшают общую выживаемость, и, кроме того, неоадъювантная ЛТ/СЛТ с последующей ТМЭ связана с периоперационной заболеваемостью, и риск увеличивается с возрастом. Таким образом, продолжающиеся испытания проверяют другие стратегии, такие как отказ от (C)RT или даже отказ от хирургического вмешательства.
В мае 2022 г. презентация с одновременной публикацией в NEJM показала, что 14 из 14 пациентов с ректальным раком dMMR получили полный ответ через шесть месяцев (9 циклов каждые 3 недели) иммунотерапии (достарлимаб). Таким образом, исследователи теперь уверены, что иммунотерапия без хирургического вмешательства станет «новым стандартом», и исследователи будут рекомендовать стратегию W&W для пациентов с ректальным раком, у которых наблюдается значительное уменьшение опухоли, и эти пациенты будут тщательно наблюдаться с клиническим и молекулярным наблюдением. который не был частью документа NEJM). Ни у одного пациента в статье NEJM не было прогрессирующего заболевания, поэтому исследователи рекомендуют второй цикл иммунотерапии (вместо резекции в неясных случаях) и повторное обследование. Исследователи уверены, что 1 или 2 цикла иммунотерапии приведут к полному радиологическому, патологическому и молекулярному ответу у значительного числа пациентов, и эта короткая продолжительность терапии снизит токсичность и особенно стоимость лекарств.
В заключение, иммунотерапия у пациентов с опухолями dMMR CRC может полностью уничтожить первичный рак и регионарные лимфатические узлы, что дает возможность органосохраняющего лечения, и исследователи уверены, что эта новая стратегия 1 или 2 циклов иммунотерапии будет будущего стандарта лечения, и в Дании у исследователей есть возможность внимательно наблюдать за этими пациентами с клиническим и высокоуровневым молекулярным наблюдением.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Christian P Olsen, Phd
- Номер телефона: 24342488
- Электронная почта: Christian.pilely.olsen@rsyd.dk
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Julie Bach
- Номер телефона: 30714320
- Электронная почта: Julie.Kristina.Bach@rsyd.dk
Места учебы
-
-
-
Aalborg, Дания, 9000
- Рекрутинг
- Aalborg University Hospital
-
Контакт:
- laurids Ø Poulsen, MD
-
Aarhus, Дания, 8200
- Рекрутинг
- Aarhus University Hospital
-
Контакт:
- Claus L Andersen, MD
-
Copenhagen, Дания, 2100
- Рекрутинг
- Rigshospitalet
-
Контакт:
- Vinicius Lima, MD
-
Odense, Дания, 5000
- Рекрутинг
- Department of Oncology, Odense University Hospital
-
Контакт:
- Line S Tarpgarrd, MD
- Номер телефона: +45 6541 2921
- Электронная почта: line.tarpgaard@rsyd.dk
-
Главный следователь:
- Line S Tarpgarrd, MD
-
Roskilde, Дания, 4000
- Рекрутинг
- Zealand University Hospital
-
Контакт:
- Ismail Gögenur, MD
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Возраст ≥ 18 лет.
- Гистологически верифицирован неметастатический рак прямой кишки 1-3 стадии.
- Нет показаний к местной терапии, такой как ТЭМ.
- Гистологически подтвержденная dMMR или MSI.
- Статус производительности (ВОЗ) 0-1.
- Отсутствие предшествующей химиотерапии, лучевой терапии или иммунотерапии колоректального рака
- Адекватная гематологическая функция определяется как нейтрофилы ≥ 1,5 x 109/л и тромбоциты ≥ 100 x 109/л.
- Адекватная функция органов (билирубин ≤ 1,5 x UNL (верхний предел нормы), СКФ (можно рассчитать) > 30 мл/мин.
- Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение пяти дней до регистрации. Фертильные пациенты должны согласиться на использование высокоэффективного метода контроля над рождаемостью. (т. е. частота наступления беременности менее 1 % в год) (Приложение 1) во время исследования и в течение шести месяцев после прекращения приема исследуемого препарата.
- Предоставил письменное информированное согласие до выполнения любой процедуры исследования.
- Необходимо получить письменное информированное согласие в соответствии с требованиями местного комитета по этике.
Критерий исключения:
- Любое другое состояние или терапия, которые, по мнению исследователя, могут представлять опасность для пациента или мешать достижению целей исследования.
- Одновременный прием системных глюкокортикоидов, превышающих дозу, эквивалентную таблетке преднизолона 10 мг/сут. Лечение системными глюкокортикоидами должно заканчиваться не позднее, чем за две недели до включения.
- Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.
- Известная аллергия или непереносимость любого из используемых препаратов (ниволумаб и ипилимумаб).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: ниволумаб + ипилимумаб
Пациентов будут лечить 1 или 2 циклами комбинированной иммунотерапии: Цикл 1: ниволумаб 3 мг/кг в 1 и 15 день и ипилимумаб 1 мг/кг в 1 день Цикл 2: ниволумаб 3 мг/кг в 50 и 65 день и ипилимумаб 1 мг/кг в 50 день |
Ниволумаб является высокоселективным полностью гуманизированным моноклональным антителом IgG4, ингибитором запрограммированной смерти-1 (PD-1) (17).
PD-1 представляет собой ингибирующий рецептор, экспрессируемый на поверхности Т-клеток, В-клеток, макрофагов и NK-клеток.
Эндогенное связывание PD-1 с одним из двух его лигандов PD-L1 и PD-L2 приводит к выработке ингибирующего сигнала, который приводит к снижению пролиферации Т-клеток, продукции цитокинов и цитотоксической активности.
Это приводит к значительному ослаблению иммунного ответа.
Ниволумаб избирательно блокирует активацию рецепторов PD-L1 и PD-L2, что приводит к высвобождению опосредованного PD-1 ингибирования иммунного ответа.
Другие имена:
Ипилимумаб представляет собой полностью гуманизированное моноклональное антитело к CTLA-4, которое действует как противоопухолевый ICI путем селективного связывания с цитотоксическим антигеном 4, ассоциированным с Т-лимфоцитами, молекулой, расположенной на поверхности цитотоксических Т-клеток, подавляя иммунный ответ (17) .
Ипилимумаб блокирует CTLA-4, что приводит к постоянно активному иммунному ответу в злокачественных клетках.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Полный клинический ответ
Временное ограничение: Оценивается на 93-й день (+/- 7 дней) после одного или двух циклов иммунотерапии. (Каждый цикл 7 недель)
|
Доля пациентов с полным клиническим ответом Полный клинический ответ будет определяться как видимая или ощутимая опухоль, изученная путем разведки прямой кишки (если низкие опухоли), эндоскопия и MR-сканирование.
Пациенты с определенной, но менее чем полной регрессией, но с репрезентативной биопсией без жизнеспособных опухолевых клеток также будут классифицированы как CCR в этом исследовании.
|
Оценивается на 93-й день (+/- 7 дней) после одного или двух циклов иммунотерапии. (Каждый цикл 7 недель)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Полный биологический ответ
Временное ограничение: Оценивается на 93-й день (+/- 7 дней) после одного или двух циклов иммунотерапии. (Каждый цикл 7 недель)
|
Доля пациентов с полным биологическим ответом
|
Оценивается на 93-й день (+/- 7 дней) после одного или двух циклов иммунотерапии. (Каждый цикл 7 недель)
|
|
12 месяцев повторения
Временное ограничение: Через 12 месяцев
|
Доля пациентов без каких -либо признаков рецидива через 12 месяцев.
|
Через 12 месяцев
|
|
Скорость ответов
Временное ограничение: После 1 или 2 циклов иммунотерапии. (Каждый цикл 7 недель)
|
Уровень ответа в соответствии с MRTRG.
|
После 1 или 2 циклов иммунотерапии. (Каждый цикл 7 недель)
|
|
Неблагоприятные события
Временное ограничение: После 1 или 2 циклов иммунотерапии и месяцев 4, 10, 16 и 24. (Каждый цикл составляет 7 недель)
|
Неблагоприятные события, оцененные исследователем в соответствии с определениями в NCI-CTC, версия 5.0
|
После 1 или 2 циклов иммунотерапии и месяцев 4, 10, 16 и 24. (Каждый цикл составляет 7 недель)
|
|
Прогнозирующие модели био-маркера для ответа на лечение и выживаемости.
Временное ограничение: После 1 или 2 циклов иммунотерапии. (Каждый цикл 7 недель)
|
Корреляция между биомаркерами (CTDNA и CEA) и результатом.
|
После 1 или 2 циклов иммунотерапии. (Каждый цикл 7 недель)
|
|
Качество жизни (EORCT QLQ-C30)
Временное ограничение: После 1 или 2 циклов иммунотерапии и месяцев 4, 10, 16 и 24. (Каждый цикл составляет 7 недель)
|
Изменение качества жизни (EORCT QLQ-C30)
|
После 1 или 2 циклов иммунотерапии и месяцев 4, 10, 16 и 24. (Каждый цикл составляет 7 недель)
|
|
Качество жизни (EORCT QLQ-CR29)
Временное ограничение: После 1 или 2 циклов иммунотерапии и месяцев 4, 10, 16 и 24. (Каждый цикл составляет 7 недель)
|
Изменение качества жизни (EORCT QLQ-CR29)
|
После 1 или 2 циклов иммунотерапии и месяцев 4, 10, 16 и 24. (Каждый цикл составляет 7 недель)
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Line S Tarpgaard, MD, Phd, Department of Oncology, Odense University Hospital, Denmark
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования по локализации
- Новообразования
- Кишечные заболевания
- Желудочно-кишечные новообразования
- Новообразования пищеварительной системы
- Заболевания пищеварительной системы
- Желудочно-кишечные заболевания
- Колоректальные новообразования
- Новообразования кишечника
- Заболевания прямой кишки
- Новообразования прямой кишки
- Противоопухолевые агенты, иммунологические
- Ингибиторы иммунных контрольных точек
- Противоопухолевые агенты
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Ниволумаб
- Ипилимумаб
Другие идентификационные номера исследования
- KFE nr. 22.20
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .