HEM-iSMART-A：地西他滨/Venetoclax 和 Navitoclax 在患有复发性或难治性血液系统恶性肿瘤的儿科患者中的应用 (HEM-iSMART A)
儿童复发性或难治性血液恶性肿瘤分子异常的国际概念验证治疗分层试验，子方案 A：地西他滨/维奈托克和纳维托克用于复发性或难治性血液恶性肿瘤的儿科患者
研究概览
地位
条件
详细说明
HEM-iSMART 是一个带有子协议的主协议。 总体目标是使用生物标志物驱动的治疗分层方法引入靶向治疗可以改善患有 R/R 急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和淋巴细胞淋巴瘤 (LBL) 儿童的结果它的特点是共享框架，允许调查多个 IMP，并在子协议中生成关键的安全性和有效性证据，以建立和定义新疗法对 R/R 白血病儿童的益处和风险。
HEM-iSMART 中的子方案 A 是一项 I/II 期、多中心、国际、开放标签临床试验，旨在评估地西他滨、维奈托克和纳维托克在儿童、青少年和儿童中的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和疗效年轻的 R/R ALL 和 LBL。 表观遗传学方法可以改善肿瘤缺乏分子改变的患者的预后。
研究类型
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Utrecht、荷兰、3584CS
- Princess Maxima Center for Pediatric Oncology
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 首次诊断时年龄在 4 岁至 18 岁之间且纳入时年龄小于 21 岁的儿童。 儿童的体重必须≥ 20 公斤。
- 体能状态：Karnofsky 体能状态（对于年龄 >12 岁的患者）或 Lansky Play 评分（对于年龄≤12 岁的患者）≥ 50%（附录 I）。
- 根据地方、区域或国家指南，在进行任何研究特定筛选程序之前，父母/法定代表、患者和年龄相适应的书面知情同意书。
- 对于所有口服药物，患者必须能够舒适地吞咽胶囊（根据研究者手册 (IB) 允许口服溶液或允许溶解药片的药物除外；仅在有指征时才允许鼻胃管或胃造口术饲管给药）。
- 患者必须在首次纳入该试验之前的某个时间点对其复发或难治性疾病进行了高级分子谱分析和流式细胞术分析（有关所需分子诊断的详细描述，请参见本方案第 9.1 节）。 强烈推荐药物反应分析和甲基化，但不是强制性的。 在与申办者讨论后，可以允许在诊断时进行高级分子谱分析的患者。
足够的器官功能：
肾功能和肝功能（在 C1D1 之前的 48 小时内评估）：
- 血清肌酐≤ 1.5 x 年龄正常上限 (ULN) 或根据 Schwartz 公式计算的肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 ≥ 60 mL/min/1.73 平方米。
- 直接胆红素≤ 2 x ULN（吉尔伯特综合征患者≤ 3.0 × ULN）。
- 丙氨酸氨基转移酶 (ALT)/血清谷丙转氨酶 (SGPT) ≤ 5 x ULN； AST/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶/SGOT ≤ 5 x ULN。 注意：与基础疾病相关的肝功能障碍患者即使不符合上述肝转氨酶值也符合条件。 在这些情况下，需要与赞助商讨论患者以确认资格。
心脏功能：
- 通过超声心动图或 MUGA 确定基线时缩短分数 (SF) >29%（对于 3 岁以下儿童 >35%）和/或左心室射血分数 (LVEF) ≥50%。
- 没有 QTcF 延长（QTc 延长定义为基线 ECG 上 >450 毫秒，使用 Friedericia 校正）或其他有临床意义的室性或房性心律失常。
排除标准：
- 有生育能力的女性怀孕或妊娠试验（尿液或血清）呈阳性。 妊娠试验必须在 C1D1 之前的 7 天内进行。
- 性活跃的参与者在参与试验期间和抗白血病治疗结束后 6 个月内不愿意使用 CTFG HMA 2020（附录 II）中定义的高效避孕方法（珍珠指数 <1）。
- 母乳喂养。
- 在口服 IMP 的情况下，胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变口服药物的药物吸收（例如，溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻或吸收不良综合征）。
- 已知对研究药物或与研究治疗化学相关的药物或禁忌其参与的赋形剂，包括常规化疗药物（即 阿糖胞苷和环磷酰胺（适用时，鞘内注射剂）和皮质激素。
- 已知的活动性病毒性肝炎或已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或任何其他不受控制的感染。
- 根据研究者的判断不允许根据方案进行治疗的严重伴随疾病。
- 受试者不愿意或不能遵守研究程序。
- 以前接受过地西他滨治疗的患者不能参加。
- 之前分别接受过维奈托克或纳维托克的患者有资格参加这项子研究。
- 在研究药物首次给药前 72 小时内食用过葡萄柚、葡萄柚制品、塞维利亚橙子（包括含有塞维利亚橙子的果酱）或杨桃的患者
- 在研究药物首次给药前 7 天内接受强效和中效 CYP3A4 抑制剂/诱导剂的患者（另见主方案附录 VI）。
- 当前使用禁用药物或草药制剂或在研究期间需要任何这些药物。 参见第 7 节，附录 III 和/或详细信息。 一般来说，CYP3A4 抑制剂/Pgp 抑制剂、CYP3A4 的中度或强诱导剂或诱导 QTc 变化的药物（延长 QT 间期或诱导扭转型室性心动过速）是不允许的。
- 既往抗癌治疗（包括大手术）中大于 NCI CTCAE v 5.0 ≥ 2 级的未解决毒性，研究者认为鉴于研究治疗的已知安全性/毒性特征与临床无关的毒性除外（例如，脱发）和/或与基于铂或长春花生物碱的化学疗法相关的周围神经病变）（不良事件通用术语标准 (CTCAE) (cancer.gov)）。
- 任何级别的活动性急性移植物抗宿主病 (GvHD) 或 2 级或更高级别的慢性 GvHD。 接受任何药物治疗或预防骨髓移植后 GvHD 的患者不符合本试验的条件。
- 在进入研究的一个月内接受异基因 HSCT 后的免疫抑制。
既往用药清除期：
- 化学疗法：自细胞毒性疗法完成后必须至少过去 7 天，但羟基脲、6-巯基嘌呤、口服甲氨蝶呤和类固醇除外，它们在开始方案疗法前 48 小时允许使用。 患者可能在进入研究之前的任何时间接受了鞘内治疗 (IT)。
- 放疗：首次给药前 21 天内进行放疗（非姑息性）。 允许过去 21 天的姑息性放疗。
造血干细胞移植：
- 在第一次研究药物给药前 2 个月内进行过自体 HSCT。
- 首次研究药物给药前 3 个月内进行过同种异体 HSCT。
- 免疫疗法：在完成除单克隆抗体以外的任何类型的免疫疗法（例如 CAR-T疗法）
- 单克隆抗体和研究药物：在第一种研究药物之前，必须至少经过 21 天或半衰期的 5 倍（以较短者为准）之前使用单克隆抗体或正在研究的任何研究药物进行治疗。
- 手术：首次给药后 21 天内进行大手术。 胃造口术、脑室腹膜分流术、内窥镜脑室造瘘术、肿瘤活检和插入中心静脉通路装置不被视为大手术。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：子研究 A - 表观遗传学方法
地西他滨/Venetoclax 和 Navitoclax。 每个周期持续 28 天。 第 1 周期：地西他滨 10 mg/m2 静脉注射，连续 5 天（第 1 - 5 天）每天一次，维奈托克 400 mg 成人等效剂量，每天一次，第 1 - 第 28 天口服，剂量递增第 1 天和 navitoclax 每天一次，第 3 天 - 28 天口服，具体取决于患者的体重（剂量水平 1）。 第 2 周期：地西他滨 10 mg/m2 静脉注射，连续 5 天每天一次（第 1-5 天），venetoclax 400 mg 成人等效剂量，每天一次，第 1-28 天口服，navitoclax 每天一次，第 1 天1 - 28 口服取决于患者的体重（剂量水平 1）。 剂量水平 2 的患者：将连续 5 天（第 1-5 天）每天一次静脉注射地西他滨 20 mg/m2。 剂量水平 -1 的患者：将接受 venetoclax 200 mg 成人等效剂量，每天一次，第 1 天 - 第 28 天口服。 所有患者均接受适合年龄的鞘内化疗。 |
静脉
口服
口服
IT：根据中枢神经受累程度，甲氨蝶呤+/-泼尼松/氢化可的松/阿糖胞苷
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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I 期：最大耐受剂量 (MTD) / 推荐的 2 期剂量 (RP2D)
大体时间：3年
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定义为在第 1 疗程期间 0/6 或 1/6 患者出现剂量限制性毒性 (DLT) 且至少有 2 名患者在下一个更高剂量出现 DLT 时所测试的最高剂量水平。
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3年
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第二阶段：最佳总体缓解率 (ORR)
大体时间：6年
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对于白血病患者：1个疗程后CR和MRD反应。 这包括确定入组时患有明显形态学 T-ALL 复发（形态学疾病 (M2/M3)）的患者的 CR、CRp、CRi 和微小残留病 (MRD) 阴性率，以及这些患者的 MRD 阴性率以高 MRD 水平进入但在形态学 CR 中。 这些结果将一起作为复合终点总反应率 (ORR) 呈现。 MRD 阴性将定义为 ≤1x10-4，由多参数流式细胞术产生。 对于淋巴瘤患者：LBL 患者的反应定义为国际儿科 NHL 反应标准中定义的 CR、PR、轻微反应 (MR)。 在骨髓受累的情况下，将考虑 MRD。 |
6年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总生存期（OS）
大体时间：7年
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定义为从 C1D1 到任何原因死亡的时间。
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7年
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累积复发率 (CIR)
大体时间：7年
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对患者在指定时间段内复发的风险的估计。
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7年
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剂量限制性毒性 (DLT) 率
大体时间：7年
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具有剂量限制毒性 (DLT) 的参与者人数
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7年
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无事件生存 (EFS)
大体时间：7年
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定义为从 C1D1 到第一次事件（CR 后的后续复发（包括分子复发）、全因死亡、未能达到缓解（CR、CRp 或 CRi）或继发性恶性肿瘤）的时间。
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7年
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实验性治疗后进行造血干细胞移植 (HSCT) 的患者人数。
大体时间：7年
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那些进行后续同种异体 HSCT 的比率
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7年
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累积总缓解率 (ORR)
大体时间：7年
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定义为超过 1 个治疗周期后的 CR、CRp、CRi 和 MRD 阴性率
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7年
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峰值血浆浓度 (Cmax)
大体时间：6年
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估计地西他滨、venetoclax 和 navitoclax Cmax
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6年
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Michel Zwaan, Prof. Dr.、Princess Maxima Center for Pediatric Oncology
- 首席研究员：Andrej Lissat, MD, PhD、Charité
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 2022-501865-29-00
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
CSR 也将在特定子协议的末尾或子协议的特定阶段以及在需要用于监管目的时提供。
生成“主要 CSR”的示例可能包括：
在以 ORR 作为终点的研究中最后一位患者最后一次就诊 (LPLV) 之后 在给定子方案的 I 期部分确定 RP2D 之后 在完成特定子方案的随访之后。
IPD 共享访问标准
IPD 共享支持信息类型
- 企业社会责任
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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