HEM-iSMART-A: Decitabina/Venetoclax y Navitoclax en pacientes pediátricos con neoplasias malignas hematológicas en recaída o refractarias (HEM-iSMART A)

Criterios de inclusión:

1. Niños entre 4 años y 18 años en el momento del primer diagnóstico y menores de 21 años en el momento de la inclusión. Los niños deben tener un peso corporal ≥ 20 kg.
2. Estado funcional: estado funcional de Karnofsky (para pacientes > 12 años) o puntuación de Lansky Play (para pacientes ≤ 12 años) ≥ 50 % (Apéndice I).
3. Consentimiento informado por escrito de los padres/representante legal, paciente y asentimiento apropiado para la edad antes de realizar cualquier procedimiento de detección específico del estudio, de acuerdo con las pautas locales, regionales o nacionales.
4. Para todos los medicamentos orales, los pacientes deben poder tragar las cápsulas con comodidad (excepto para aquellos para los que se dispone de una solución oral o se permite disolver las tabletas según el folleto del investigador (IB); la administración por sonda de alimentación nasogástrica o de gastrostomía se permite solo si está indicada).
5. Los pacientes deben haber tenido un perfil molecular avanzado y un análisis de citometría de flujo de su enfermedad recurrente o refractaria en un punto de tiempo antes de la primera inclusión en este ensayo (consulte la sección 9.1 de este protocolo para obtener una descripción detallada de los diagnósticos moleculares requeridos). La elaboración de perfiles de respuesta a fármacos y la metilación son muy recomendables, pero no obligatorias. Se puede permitir la inclusión de pacientes con perfiles moleculares avanzados en el momento del diagnóstico después de discutirlo con el patrocinador.

6. Función adecuada del órgano:

   • FUNCIÓN RENAL Y HEPATICA (Evaluada dentro de las 48 horas previas a C1D1) :

     • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad o aclaramiento de creatinina calculado según la fórmula de Schwartz o tasa de filtración glomerular radioisotópica ≥ 60 ml/min/1,73 m2.
     • Bilirrubina directa ≤ 2 x LSN (≤ 3,0 × LSN para pacientes con síndrome de Gilbert).
     • Alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) ≤ 5 x LSN; AST/transaminasa glutámico oxaloacética sérica/SGOT ≤ 5 x LSN. Nota: Los pacientes con disfunción hepática relacionada con la enfermedad subyacente pueden ser elegibles incluso si no cumplen con los valores de transaminasas hepáticas antes mencionados. En estos casos, los pacientes deben ser discutidos con el patrocinador para confirmar la elegibilidad.

   • FUNCIÓN CARDÍACA:

     • Fracción de acortamiento (FS) >29 % (>35 % para niños < 3 años) y/o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50 % al inicio del estudio, según lo determinado por ecocardiografía o MUGA.
     • Ausencia de prolongación del intervalo QTcF (la prolongación del intervalo QTc se define como >450 mseg en el ECG inicial, utilizando la corrección de Friedericia), u otra arritmia ventricular o auricular clínicamente significativa.

Criterio de exclusión:

1. Embarazo o prueba de embarazo positiva (orina o suero) en mujeres en edad fértil. La prueba de embarazo debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a C1D1.
2. Participantes sexualmente activas que no estén dispuestas a usar un método anticonceptivo altamente efectivo (índice de perla <1) como se define en CTFG HMA 2020 (Apéndice II) durante la participación en el ensayo y hasta 6 meses después de finalizar la terapia antileucémica.
3. Lactancia materna.
4. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de fármacos orales (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea o síndrome de malabsorción no controlados) en caso de IMP orales.
5. Tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o tardía conocida o idiosincrasia a los medicamentos del estudio, o medicamentos químicamente relacionados con el tratamiento del estudio o excipientes que contraindiquen su participación, incluidos los quimioterapéuticos convencionales (es decir, citarabina y ciclofosfamida cuando corresponda, agentes intratecales) y corticoides.
6. Hepatitis viral activa conocida o infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o cualquier otra infección no controlada.
7. Enfermedad concomitante grave que no permita tratamiento según protocolo a criterio del investigador.
8. Sujetos que no deseen o no puedan cumplir con los procedimientos del estudio.
9. Los pacientes que hayan recibido previamente decitabina no pueden participar.
10. Los pacientes que hayan recibido previamente venetoclax o navitoclax por separado pueden ser elegibles para este subestudio.
11. Pacientes que hayan consumido pomelo, productos de pomelo, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en las 72 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
12. Pacientes que hayan recibido inhibidores/inductores potentes y moderados de CYP3A4 en los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (consulte también el Apéndice VI del Protocolo maestro).
13. Uso actual de un medicamento prohibido o preparación a base de hierbas o requiere cualquiera de estos medicamentos durante el estudio. Ver Sección 7, Apéndice III y/o detalles. En general, no están permitidos los inhibidores de CYP3A4/inhibidores de Pgp, los inductores moderados o fuertes de CYP3A4 o los fármacos que inducen cambios QTc (prolongación del intervalo QT o inductores de Torsade de Points).
14. Toxicidad no resuelta superior a NCI CTCAE v 5.0 ≥ grado 2 de terapia anticancerígena previa, incluida cirugía mayor, excepto aquellas que, en opinión del investigador, no son clínicamente relevantes dado el perfil conocido de seguridad/toxicidad del tratamiento del estudio (p. ej., alopecia y/o neuropatía periférica relacionada con quimioterapia basada en platino o alcaloides de la vinca) (Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE) (cancer.gov).
15. Enfermedad injerto contra huésped aguda activa (EICH) de cualquier grado o EICH crónica de grado 2 o superior. Los pacientes que reciben cualquier agente para tratar o prevenir la EICH posterior al trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.
16. Recibió inmunosupresión posterior al HSCT alogénico dentro de un mes del ingreso al estudio.

17. Períodos de lavado de medicación previa:

    1. QUIMIOTERAPIA: Deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia citotóxica, con excepción de la hidroxiurea, 6-mercaptopurina, metotrexato oral y esteroides que están permitidos hasta 48 horas antes de iniciar la terapia del protocolo. Los pacientes pueden haber recibido terapia intratecal (IT) en cualquier momento antes del ingreso al estudio.
    2. RADIOTERAPIA: Radioterapia (no paliativa) dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del fármaco. Se permite la radiación paliativa en los últimos 21 días.

    3. TRASPLANTE DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS:

       • HSCT autólogo dentro de los 2 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
       • HSCT alogénico dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
    4. INMUNOTERAPIA: Deben haber transcurrido al menos 42 días desde la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia distinta a los anticuerpos monoclonales (p. terapia CAR-T)
    5. ANTICUERPOS MONOCLONALES Y FÁRMACOS EN INVESTIGACIÓN: Deben haber transcurrido al menos 21 días o 5 veces la vida media (lo que sea más corto) del tratamiento previo con anticuerpos monoclonales o cualquier fármaco en investigación antes del primer fármaco del estudio.
    6. CIRUGÍA: Cirugía mayor dentro de los 21 días de la primera dosis. La gastrostomía, la derivación ventriculoperitoneal, la ventriculostomía endoscópica, la biopsia del tumor y la inserción de dispositivos de acceso venoso central no se consideran cirugía mayor.