HEM-iSMART-A: Decitabin/Venetoclax og Navitoclax hos pædiatriske patienter med recidiverende eller refraktære hæmatologiske maligniteter (HEM-iSMART A)

Inklusionskriterier:

1. Børn mellem 4 år og 18 år på tidspunktet for første diagnose og under 21 år på inklusionstidspunktet. Børn skal have en kropsvægt ≥ 20 kg.
2. Præstationsstatus: Karnofsky præstationsstatus (for patienter >12 år) eller Lansky Play-score (for patienter ≤12 år) ≥ 50 % (bilag I).
3. Skriftligt informeret samtykke fra forældre/juridisk repræsentant, patient og alderssvarende samtykke, før nogen undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer udføres i henhold til lokale, regionale eller nationale retningslinjer.
4. For alle orale medikamenter skal patienterne være i stand til komfortabelt at sluge kapsler (bortset fra dem, hvor en oral opløsning er tilgængelig eller opløsning af tabletter er tilladt baseret på investigator brochure (IB); indgivelse af nasogastrisk eller gastrostomisk sonde er kun tilladt, hvis indiceret).
5. Patienterne skal have haft avanceret molekylær profilering og flowcytometrisk analyse af deres tilbagevendende eller refraktære sygdom på et tidspunkt før den første inklusion i dette forsøg (se afsnit 9.1 i denne protokol for en detaljeret beskrivelse af den krævede molekylære diagnostik). Lægemiddelresponsprofilering og methylering anbefales stærkt, men ikke obligatorisk. Patienter med avanceret molekylær profilering ved diagnose kan få lov til at blive inkluderet efter drøftelse med sponsor.

6. Tilstrækkelig organfunktion:

   • NYRE- OG LEVERFUNKTION (vurderet inden for 48 timer før C1D1):

     • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) for alder eller beregnet kreatininclearance i henhold til Schwartz-formlen eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed ≥ 60 mL/min/1,73 m2.
     • Direkte bilirubin ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 × ULN for patienter med Gilberts syndrom).
     • Alanin aminotransferase (ALT)/serum glutaminsyre pyrodruesyre transaminase (SGPT) ≤ 5 x ULN; AST/serum glutaminsyre-oxaloeddikesyretransaminase/SGOT ≤ 5 x ULN. Bemærk: Patienter med nedsat leverfunktion relateret til den underliggende sygdom kan være berettiget, selvom de ikke opfylder de førnævnte værdier for levertransaminaser. I disse tilfælde skal patienterne diskuteres med sponsoren for at bekræfte berettigelsen.

   • HJERTEFUNKTION:

     • Forkortende fraktion (SF) >29 % (>35 % for børn < 3 år) og/eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % ved baseline, som bestemt ved ekkokardiografi eller MUGA.
     • Fravær af QTcF-forlængelse (QTc-forlængelse er defineret som >450 msek på baseline-EKG, ved brug af Friedericia-korrektionen) eller anden klinisk signifikant ventrikulær eller atriel arytmi.

Ekskluderingskriterier:

1. Graviditet eller positiv graviditetstest (urin eller serum) hos kvinder i den fødedygtige alder. Graviditetstest skal udføres inden for 7 dage før C1D1.
2. Seksuelt aktive deltagere, der ikke er villige til at bruge højeffektiv præventionsmetode (perleindeks <1) som defineret i CTFG HMA 2020 (bilag II) under forsøgsdeltagelse og indtil 6 måneder efter afslutning af antileukæmisk behandling.
3. Amning.
4. Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre lægemiddelabsorption af orale lægemidler (f.eks. ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré eller malabsorptionssyndrom) i tilfælde af orale IMP'er.
5. Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for undersøgelseslægemidlerne eller lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelsesbehandling eller hjælpestoffer, der kontraindikerer deres deltagelse, herunder konventionelle kemoterapeutika (dvs. cytarabin og cyclophosphamid, når det er relevant, intrathecale midler) og kortikoider.
6. Kendt aktiv viral hepatitis eller kendt human immundefektvirus (HIV) infektion eller enhver anden ukontrolleret infektion.
7. Alvorlig samtidig sygdom, der ikke tillader behandling i henhold til protokollen efter investigators skøn.
8. Forsøgspersoner, der ikke vil eller er i stand til at overholde undersøgelsesprocedurerne.
9. Patienter, der tidligere har fået decitabin, kan ikke deltage.
10. Patienter, der tidligere har fået venetoclax eller navitoclax separat, kan være berettigede til dette delstudie.
11. Patienter, der har indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner) eller starfruit inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
12. Patienter, der har modtaget stærke og moderate CYP3A4-hæmmere/inducere inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (se også Appendiks VI til Master Protocol).
13. Nuværende brug af en forbudt medicin eller urtepræparat eller kræver nogen af ​​disse medikamenter under undersøgelsen. Se afsnit 7, tillæg III og eller detaljer. Generelt er CYP3A4-hæmmere/Pgp-hæmmere, moderate eller stærke inducere af CYP3A4 eller lægemidler, der inducerer QTc-ændringer (forlængelse af QT-intervallet eller inducering af Torsade de Points) ikke tilladt.
14. Uafklaret toksicitet større end NCI CTCAE v 5.0 ≥ grad 2 fra tidligere anti-cancerterapi, inklusive større operationer, undtagen dem, der efter investigatorens opfattelse ikke er klinisk relevante i betragtning af den kendte sikkerheds-/toksicitetsprofil for undersøgelsesbehandlingen (f.eks. alopeci) og/eller perifer neuropati relateret til platin- eller vinca-alkaloidbaseret kemoterapi) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
15. Aktiv akut graft versus værtssygdom (GvHD) af enhver grad eller kronisk GvHD af grad 2 eller højere. Patienter, der får et middel til at behandle eller forebygge GvHD efter knoglemarvstransplantation, er ikke kvalificerede til dette forsøg.
16. Modtog immunsuppression efter allogen HSCT inden for en måned efter start af undersøgelsen.

17. Udvaskningsperioder med tidligere medicinering:

    1. KEMOTERAPI: Der skal være gået mindst 7 dage siden afslutningen af ​​cytotoksisk behandling, med undtagelse af hydroxyurinstof, 6-mercaptopurin, oral methotrexat og steroider, som er tilladt indtil 48 timer før påbegyndelse af protokolbehandling. Patienter kan have modtaget intratekal terapi (IT) på et hvilket som helst tidspunkt før studiestart.
    2. RADIOTERAPI: Strålebehandling (ikke-palliativ) inden for 21 dage før den første dosis lægemiddel. Palliativ stråling i de seneste 21 dage er tilladt.

    3. HEMATOPOIETISK STAMCELLE TRANSPLANTATION:

       • Autolog HSCT inden for 2 måneder før den første lægemiddeldosis i undersøgelsen.
       • Allogen HSCT inden for 3 måneder før den første lægemiddeldosis i undersøgelsen.
    4. IMMUNOTERAPI: Der skal være gået mindst 42 dage efter afslutningen af ​​enhver anden form for immunterapi end monoklonale antistoffer (f. CAR-T terapi)
    5. MONOKLONALE ANTISTOFFER OG UNDERSØGELSESMÆSSIGE LÆGEMIDLER: Mindst 21 dage eller 5 gange halveringstiden (alt efter hvad der er kortest) fra tidligere behandling med monoklonale antistoffer eller ethvert forsøgslægemiddel, der undersøges, skal være gået før det første forsøgslægemiddel.
    6. KIRURGI: Større operation inden for 21 dage efter den første dosis. Gastrostomi, ventrikulo-peritoneal shunt, endoskopisk ventrikulostomi, tumorbiopsi og indsættelse af centralt veneadgangsudstyr betragtes ikke som større operationer.