HEM-iSMART-A: Децитабин/Венетоклакс и Навитоклакс у детей с рецидивирующими или рефрактерными гематологическими злокачественными новообразованиями (HEM-iSMART A)

Критерии включения:

1. Дети в возрасте от 4 до 18 лет на момент постановки первого диагноза и младше 21 года на момент включения. Дети должны иметь массу тела ≥ 20 кг.
2. Состояние работоспособности: состояние работоспособности по Карновски (для пациентов старше 12 лет) или оценка по шкале Lansky Play (для пациентов младше 12 лет) ≥ 50% (Приложение I).
3. Письменное информированное согласие родителей/законных представителей, пациента и соответствующее возрасту согласие до проведения каких-либо конкретных процедур скрининга исследования в соответствии с местными, региональными или национальными рекомендациями.
4. Для всех пероральных препаратов пациенты должны иметь возможность удобно глотать капсулы (за исключением тех, для которых доступен раствор для перорального применения или растворение таблеток разрешено на основании брошюры исследователя (IB); введение через назогастральный или гастростомический зонд разрешено только по показаниям).
5. Пациенты должны пройти расширенное молекулярное профилирование и проточный цитометрический анализ рецидивирующего или рефрактерного заболевания в момент времени до первого включения в это исследование (подробное описание необходимой молекулярной диагностики см. в разделе 9.1 этого протокола). Профилирование ответа на лекарство и метилирование настоятельно рекомендуется, но не является обязательным. После обсуждения со спонсором может быть разрешено включение пациентов с расширенным молекулярным профилированием на момент постановки диагноза.

6. Адекватная функция органов:

   • ФУНКЦИЯ ПОЧЕК И ПЕЧЕНИ (Оценка в течение 48 часов до C1D1):

     • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) для возраста или расчетный клиренс креатинина по формуле Шварца или скорость клубочковой фильтрации радиоизотопа ≥ 60 мл/мин/1,73 м2.
     • Прямой билирубин ≤ 2 х ВГН (≤ 3,0 х ВГН для пациентов с синдромом Жильбера).
     • Аланинаминотрансфераза (АЛТ)/глутаминопировиноградная трансаминаза сыворотки (SGPT) ≤ 5 x ULN; АСТ/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки/SGOT ≤ 5 x ULN. Примечание. Пациенты с печеночной дисфункцией, связанной с основным заболеванием, могут иметь право на участие, даже если они не соответствуют вышеупомянутым значениям печеночных трансаминаз. В этих случаях пациентов необходимо обсудить со спонсором, чтобы подтвердить право на участие.

   • СЕРДЕЧНАЯ ФУНКЦИЯ:

     • Фракция укорочения (SF) >29% (>35% для детей младше 3 лет) и/или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% на исходном уровне по данным эхокардиографии или MUGA.
     • Отсутствие удлинения интервала QTcF (удлинение интервала QTc определяется как >450 мс на исходной ЭКГ с использованием поправки Фридериции) или другой клинически значимой желудочковой или предсердной аритмии.

Критерий исключения:

1. Беременность или положительный тест на беременность (моча или сыворотка) у женщин детородного возраста. Тест на беременность должен быть выполнен в течение 7 дней до C1D1.
2. Сексуально активные участники, не желающие использовать высокоэффективный метод контрацепции (индекс Перла <1), как определено в CTFG HMA 2020 (Приложение II), во время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после окончания противолейкемической терапии.
3. Кормление грудью.
4. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию пероральных препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея или синдром мальабсорбции) в случае перорального применения ИЛП.
5. Иметь известную реакцию гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальную непереносимость к исследуемым препаратам или препаратам, химически связанным с исследуемым лечением, или вспомогательным веществам, которые противопоказаны для их участия, включая традиционные химиотерапевтические средства (т. цитарабин и циклофосфамид, если применимо, интратекальные препараты) и кортикоиды.
6. Известный активный вирусный гепатит или известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или любая другая неконтролируемая инфекция.
7. Тяжелое сопутствующее заболевание, не позволяющее проводить лечение по протоколу на усмотрение исследователя.
8. Субъекты, не желающие или неспособные соблюдать процедуры исследования.
9. Пациенты, ранее получавшие децитабин, не могут участвовать.
10. Пациенты, которые ранее получали венетоклакс или навитоклакс по отдельности, могут иметь право на участие в этом подисследовании.
11. Пациенты, которые употребляли грейпфрут, продукты из грейпфрута, севильские апельсины (включая мармелад, содержащий севильские апельсины) или карамболу в течение 72 часов до первой дозы исследуемого препарата.
12. Пациенты, получавшие сильные и умеренные ингибиторы/индукторы CYP3A4 в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата (см. также Приложение VI Основного протокола).
13. Текущее использование запрещенного лекарства или растительного препарата или необходимость любого из этих лекарств во время исследования. См. Раздел 7, Приложение III и/или подробности. Как правило, ингибиторы CYP3A4/ингибиторы Pgp, умеренные или сильные индукторы CYP3A4 или препараты, вызывающие изменения QTc (удлинение интервала QT или индукция пируэтной тахикардии) не разрешены.
14. Неразрешенная токсичность выше, чем NCI CTCAE v 5.0 ≥ степени 2, в результате предшествующей противоопухолевой терапии, включая обширное хирургическое вмешательство, за исключением тех, которые, по мнению исследователя, не являются клинически значимыми, учитывая известный профиль безопасности/токсичности исследуемого лечения (например, алопеция). и/или периферическая невропатия, связанная с химиотерапией на основе алкалоидов платины или барвинка) (Общие критерии терминологии нежелательных явлений (CTCAE) (cancer.gov).
15. Активная острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) любой степени или хроническая РТПХ 2 степени или выше. Пациенты, получающие какое-либо средство для лечения или профилактики РТПХ после трансплантации костного мозга, не имеют права участвовать в этом испытании.
16. Получил иммуносупрессию после аллогенной ТГСК в течение одного месяца после включения в исследование.

17. Периоды вымывания предшествующего лечения:

    1. ХИМИОТЕРАПИЯ: С момента завершения цитотоксической терапии должно пройти не менее 7 дней, за исключением гидроксимочевины, 6-меркаптопурина, перорального метотрексата и стероидов, которые разрешены за 48 часов до начала протокольной терапии. Пациенты могли получать интратекальную терапию (ИТ) в любое время до включения в исследование.
    2. ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ: Лучевая терапия (непаллиативная) в течение 21 дня до первой дозы препарата. Разрешено паллиативное облучение в течение последних 21 дня.

    3. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК:

       • Аутологичная ТГСК в течение 2 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
       • Аллогенная ТГСК в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
    4. ИММУНОТЕРАПИЯ: должно пройти не менее 42 дней после завершения любого типа иммунотерапии, кроме моноклональных антител (например, CAR-T терапия)
    5. МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА И ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ ЛЕКАРСТВА: До первого исследуемого препарата должен пройти не менее 21 дня или 5-кратный период полувыведения (в зависимости от того, что короче) после предшествующего лечения моноклональными антителами или любым исследуемым лекарственным средством.
    6. ОПЕРАЦИЯ: Серьезная операция в течение 21 дня после первой дозы. Гастростомия, вентрикуло-перитонеальное шунтирование, эндоскопическая вентрикулостомия, биопсия опухоли и введение устройств центрального венозного доступа не считаются серьезной операцией.