HEM-iSMART-A: Desitabiini / Venetoclax ja Navitoclax lapsipotilailla, joilla on uusiutuneita tai refraktorisia hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia (HEM-iSMART A)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Lapset, jotka ovat 4–18-vuotiaita ensimmäisen diagnoosin ajankohtana ja alle 21-vuotiaat sisällyttämishetkellä. Lasten painon tulee olla ≥ 20 kg.
2. Suorituskykytila: Karnofskyn suorituskykytila ​​(>12-vuotiaille potilaille) tai Lansky Play -pistemäärä (≤12-vuotiaille potilaille) ≥ 50 % (Liite I).
3. Kirjallinen tietoinen suostumus vanhemmilta/laillisilta edustajilta, potilaalta ja ikään sopiva suostumus ennen tutkimuskohtaisten seulontatoimenpiteiden suorittamista paikallisten, alueellisten tai kansallisten ohjeiden mukaisesti.
4. Kaikilla suun kautta otetuilla lääkkeillä potilaiden on kyettävä nielemään kapselit mukavasti (paitsi ne, joihin on saatavilla oraaliliuos tai tablettien liuottaminen on tutkijan esitteen (IB) perusteella sallittua; nenä-maha- tai gastrostomiasyöttöletku on sallittu vain tarvittaessa).
5. Potilailla on täytynyt olla edistynyt molekyyliprofilointi ja virtaussytometrinen analyysi uusiutuvasta tai refraktorisesta sairaudesta aikana ennen ensimmäistä sisällyttämistä tähän tutkimukseen (katso tämän protokollan jakso 9.1, jos haluat yksityiskohtaisen kuvauksen vaadittavasta molekyylidiagnostiikasta). Lääkevasteen profilointi ja metylaatio on erittäin suositeltavaa, mutta ei pakollista. Potilaat, joilla on edistynyt molekyyliprofilointi diagnoosin yhteydessä, voidaan sallia, kun asiasta on keskusteltu sponsorin kanssa.

6. Riittävä elimen toiminta:

   • MUUNUNAIS- JA MAKSUN TOIMINTA (Arvioitu 48 tunnin sisällä ennen C1D1:tä):

     • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan tai laskettu kreatiniinipuhdistuma Schwartzin kaavan mukaan tai radioisotoopin glomerulussuodatusnopeus ≥ 60 ml/min/1,73 m2.
     • Suora bilirubiini ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 x ULN potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä).
     • alaniiniaminotransferaasi (ALT)/seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi (SGPT) ≤ 5 x ULN; AST/seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi/SGOT ≤ 5 x ULN. Huomautus: Potilaat, joilla on taustalla olevaan sairauteen liittyvä maksan vajaatoiminta, voivat olla kelvollisia, vaikka he eivät täytä edellä mainittuja maksan transaminaasiarvoja. Näissä tapauksissa potilaista on keskusteltava toimeksiantajan kanssa kelpoisuuden vahvistamiseksi.

   • SYDÄMEN TOIMINTA:

     • Lyhentyvä fraktio (SF) > 29 % (> 35 % alle 3-vuotiailla lapsilla) ja/tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % lähtötilanteessa, määritettynä kaikukardiografialla tai MUGA:lla.
     • QTc-ajan pidentymisen puuttuminen (QTc-ajan pidentyminen määritellään >450 ms:ksi lähtötason EKG:ssa Friedericia-korjauksella) tai muu kliinisesti merkittävä kammio- tai eteisrytmi.

Poissulkemiskriteerit:

1. Raskaus tai positiivinen raskaustesti (virtsa tai seerumi) hedelmällisessä iässä olevilla naisilla. Raskaustesti on tehtävä 7 päivää ennen C1D1:tä.
2. Seksuaalisesti aktiiviset osallistujat, jotka eivät halua käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (helmiindeksi <1) CTFG HMA 2020:n (liite II) mukaisesti tutkimukseen osallistumisen aikana ja 6 kuukautta leukemiahoidon päättymisen jälkeen.
3. Imetys.
4. Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli tai imeytymishäiriö) suun kautta otettavien lääkevalmisteiden tapauksessa.
5. Sinulla on tiedossa välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus tutkimuslääkkeisiin tai tutkimushoitoon kemiallisesti liittyviin lääkkeisiin tai apuaineisiin, jotka estävät osallistumisen, mukaan lukien tavanomaiset kemoterapiat (esim. sytarabiini ja syklofosfamidi tarvittaessa, intratekaaliset aineet) ja kortikoidit.
6. Tunnettu aktiivinen virushepatiitti tai tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai mikä tahansa muu hallitsematon infektio.
7. Vaikea samanaikainen sairaus, joka ei mahdollista tutkijan harkinnan mukaista hoitoa.
8. Koehenkilöt, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan opintomenettelyjä.
9. Aiemmin desitabiinia saaneet potilaat eivät voi osallistua.
10. Potilaat, jotka ovat aikaisemmin saaneet venetoklaksia tai navitoklaksia erikseen, voivat olla kelvollisia tähän alatutkimukseen.
11. Potilaat, jotka ovat syöneet greippiä, greippituotteita, Sevillan appelsiineja (mukaan lukien marmeladi, joka sisältää Sevillan appelsiineja) tai tähtihedelmiä 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
12. Potilaat, jotka ovat saaneet vahvoja ja kohtalaisia ​​CYP3A4:n estäjiä/indusoijia 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (katso myös pääprotokollan liite VI).
13. Kielletyn lääkkeen tai yrttivalmisteen nykyinen käyttö tai vaatii jonkin näistä lääkkeistä tutkimuksen aikana. Katso kohta 7, liite III ja/tai yksityiskohdat. Yleensä CYP3A4:n estäjät/Pgp:n estäjät, kohtalaiset tai voimakkaat CYP3A4:n indusoijat tai QTc-muutoksia (QT-ajan pidentäminen tai Torsade de Points -pisteitä aiheuttavat) aiheuttavat lääkkeet eivät ole sallittuja.
14. Ratkaisematon toksisuus, joka on suurempi kuin NCI CTCAE v 5.0 ≥ luokka 2 aiemmasta syövän vastaisesta hoidosta, mukaan lukien suuret leikkaukset, paitsi sellaiset, jotka eivät tutkijan mielestä ole kliinisesti merkityksellisiä ottaen huomioon tutkimushoidon tunnetun turvallisuus/toksisuusprofiilin (esim. ja/tai perifeerinen neuropatia, joka liittyy platina- tai vinka-alkaloidipohjaiseen kemoterapiaan) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
15. Aktiivinen akuutti siirrännäis vastaan ​​isäntäsairaus (GvHD) minkä tahansa asteen tai krooninen GvHD, joka on asteen 2 tai korkeampi. Potilaat, jotka saavat mitä tahansa ainetta GvHD:n hoitamiseksi tai ehkäisemiseksi luuytimensiirron jälkeen, eivät ole oikeutettuja tähän tutkimukseen.
16. Saatiin immunosuppressio allogeenisen HSCT:n jälkeen kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta.

17. Aikaisempien lääkitysten poistumisajat:

    1. KEMOTERAPIA: Sytotoksisen hoidon päättymisestä on oltava kulunut vähintään 7 päivää, lukuun ottamatta hydroksiureaa, 6-merkaptopuriinia, oraalista metotreksaattia ja steroideja, jotka ovat sallittuja 48 tuntia ennen protokollahoidon aloittamista. Potilaat ovat saattaneet saada intratekaalista hoitoa (IT) milloin tahansa ennen tutkimukseen tuloa.
    2. SÄDETERAPIA: Sädehoito (ei-palliatiivinen) 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä lääkeannosta. Palliatiivinen säteily viimeisten 21 päivän aikana on sallittua.

    3. HEMATOPOIETTISET KANTASSOLUSIIRTO:

       • Autologinen HSCT 2 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.
       • Allogeeninen HSCT 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.
    4. Immunoterapia: Vähintään 42 päivää on kulunut minkä tahansa muun immunoterapian kuin monoklonaalisten vasta-aineiden (esim. CAR-T terapia)
    5. MONOKLONAALISET VASTA-AINEET JA TUTKIMUSLÄÄKKEET: Vähintään 21 päivää tai 5 kertaa puoliintumisaika (kumpi on lyhyempi) aikaisemmasta hoidosta monoklonaalisilla vasta-aineilla tai millä tahansa tutkittavalla tutkimuslääkkeellä on oltava kulunut ennen ensimmäistä tutkimuslääkettä.
    6. LEIKKAUS: Suuri leikkaus 21 päivän sisällä ensimmäisestä annoksesta. Gastrostomia, ventriculo-peritoneaalinen shuntti, endoskooppinen ventrikulostomia, kasvainbiopsia ja keskuslaskimolaitteiden asettamista ei pidetä suurina leikkauksina.