HEM-iSMART-A: Decitabine / Venetoclax en Navitoclax bij pediatrische patiënten met recidiverende of refractaire hematologische maligniteiten (HEM-iSMART A)

Inclusiecriteria:

1. Kinderen tussen 4 jaar en 18 jaar oud op het moment van de eerste diagnose en jonger dan 21 jaar op het moment van opname. Kinderen moeten een lichaamsgewicht hebben van ≥ 20 kg.
2. Prestatiestatus: Karnofsky-prestatiestatus (voor patiënten >12 jaar) of Lansky Play-score (voor patiënten ≤12 jaar) ≥ 50% (bijlage I).
3. Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de ouders/wettelijke vertegenwoordiger, patiënt en toestemming van de leeftijd, voordat er onderzoekspecifieke screeningprocedures worden uitgevoerd, volgens lokale, regionale of nationale richtlijnen.
4. Voor alle orale medicatie moeten patiënten gemakkelijk capsules kunnen doorslikken (behalve die waarvoor een orale oplossing beschikbaar is of het oplossen van tabletten is toegestaan ​​op basis van de onderzoekersbrochure (IB); toediening via een nasogastrische of gastrostomievoedingssonde is alleen toegestaan ​​indien geïndiceerd).
5. Patiënten moeten geavanceerde moleculaire profilering en flowcytometrische analyse van hun recidiverende of refractaire ziekte hebben gehad op een tijdstip vóór de eerste opname in dit onderzoek (zie rubriek 9.1 van dit protocol voor een gedetailleerde beschrijving van de vereiste moleculaire diagnostiek). Geneesmiddelresponsprofilering en methylering wordt ten zeerste aanbevolen, maar is niet verplicht. Patiënten met geavanceerde moleculaire profilering bij diagnose kunnen worden toegelaten na overleg met de sponsor.

6. Adequate orgaanfunctie:

   • NIER- EN LEVERFUNCTIE (Beoordeeld binnen 48 uur voorafgaand aan C1D1):

     • Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd of berekende creatinineklaring volgens de formule van Schwartz of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 60 ml/min/1,73 m2.
     • Direct bilirubine ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert).
     • Alanine aminotransferase (ALT)/serum glutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) ≤ 5 x ULN; ASAT/serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase/SGOT ≤ 5 x ULN. Opmerking: Patiënten met een leverfunctiestoornis gerelateerd aan de onderliggende ziekte kunnen in aanmerking komen, zelfs als ze niet voldoen aan de bovengenoemde waarden voor levertransaminasen. In deze gevallen moeten patiënten met de sponsor worden besproken om te bevestigen dat ze in aanmerking komen.

   • HARTFUNCTIE:

     • Verkortingsfractie (SF) >29% (>35% voor kinderen < 3 jaar) en/of linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥50% bij baseline, bepaald door middel van echocardiografie of MUGA.
     • Afwezigheid van QTcF-verlenging (QTc-verlenging wordt gedefinieerd als >450 msec op basislijn-ECG, met behulp van de Friedericia-correctie), of andere klinisch significante ventriculaire of atriale aritmie.

Uitsluitingscriteria:

1. Zwangerschap of positieve zwangerschapstest (urine of serum) bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Zwangerschapstest moet binnen 7 dagen voorafgaand aan C1D1 worden uitgevoerd.
2. Seksueel actieve deelnemers die niet bereid zijn om zeer effectieve anticonceptiemethode (parelindex <1) te gebruiken zoals gedefinieerd in CTFG HMA 2020 (bijlage II) tijdens deelname aan het onderzoek en tot 6 maanden na het einde van de antileukemische therapie.
3. Borstvoeding.
4. Verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de geneesmiddelabsorptie van orale geneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree of malabsorptiesyndroom) in het geval van orale IMP's.
5. Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid hebben voor de onderzoeksgeneesmiddelen, of geneesmiddelen die chemisch gerelateerd zijn aan de onderzoeksbehandeling of hulpstoffen die hun deelname contra-indiceren, inclusief conventionele chemotherapeutica (d.w.z. cytarabine en cyclofosfamide indien van toepassing, intrathecale middelen) en corticoïden.
6. Bekende actieve virale hepatitis of bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of een andere ongecontroleerde infectie.
7. Ernstige bijkomende ziekte die behandeling volgens het protocol naar goeddunken van de onderzoeker niet toelaat.
8. Proefpersonen die de studieprocedures niet willen of kunnen volgen.
9. Patiënten die eerder decitabine hebben gekregen, kunnen niet deelnemen.
10. Patiënten die eerder afzonderlijk venetoclax of navitoclax hebben gekregen, kunnen in aanmerking komen voor dit deelonderzoek.
11. Patiënten die grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) of starfruit hebben geconsumeerd binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
12. Patiënten die binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel sterke en matige CYP3A4-remmers/-inductoren hebben gekregen (zie ook bijlage VI van het masterprotocol).
13. Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn of kruidenpreparaat of vereist een van deze medicijnen tijdens het onderzoek. Zie Hoofdstuk 7, Bijlage III en of details. Over het algemeen zijn CYP3A4-remmers/Pgp-remmers, matige of sterke inductoren van CYP3A4 of geneesmiddelen die QTc-veranderingen induceren (verlenging van het QT-interval of inducerende Torsade de Points) niet toegestaan.
14. Onopgeloste toxiciteit groter dan NCI CTCAE v 5.0 ≥ graad 2 van eerdere antikankertherapie, inclusief grote operaties, behalve die welke naar de mening van de onderzoeker niet klinisch relevant zijn gezien het bekende veiligheids-/toxiciteitsprofiel van de onderzoeksbehandeling (bijv. alopecia en/of perifere neuropathie gerelateerd aan op platina of vinca-alkaloïde gebaseerde chemotherapie) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
15. Actieve acute graft-versus-hostziekte (GvHD) van elke graad of chronische GvHD van graad 2 of hoger. Patiënten die na beenmergtransplantatie een middel krijgen om GvHD te behandelen of te voorkomen, komen niet in aanmerking voor deze studie.
16. Ontvangen immunosuppressie na allogene HSCT binnen één maand na aanvang van het onderzoek.

17. Wash-out periodes van eerdere medicatie:

    1. CHEMOTHERAPIE: Er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de cytotoxische therapie, met uitzondering van hydroxyurea, 6-mercaptopurine, oraal methotrexaat en steroïden die zijn toegestaan ​​tot 48 uur voorafgaand aan het starten van de protocoltherapie. Patiënten kunnen op elk moment voorafgaand aan deelname aan de studie intrathecale therapie (IT) hebben gekregen.
    2. RADIOTHERAPIE: Radiotherapie (niet-palliatief) binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het geneesmiddel. Palliatieve bestraling in de afgelopen 21 dagen is toegestaan.

    3. HEMATOPOIETISCHE STAMCELTRANSPLANTATIE:

       • Autologe HSCT binnen 2 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
       • Allogene HSCT binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
    4. IMMUNOTHERAPIE: Er moeten ten minste 42 dagen zijn verstreken na voltooiing van elke vorm van immunotherapie anders dan monoklonale antilichamen (bijv. CAR-T-therapie)
    5. MONOKLONALE ANTILICHAMEN EN DRUGS VOOR ONDERZOEK: Ten minste 21 dagen of 5 keer de halfwaardetijd (afhankelijk van wat korter is) van eerdere behandeling met monoklonale antilichamen of een onderzoeksgeneesmiddel dat wordt onderzocht, moet zijn verstreken vóór het eerste onderzoeksgeneesmiddel.
    6. CHIRURGIE: Grote operatie binnen 21 dagen na de eerste dosis. Gastrostomie, ventriculo-peritoneale shunt, endoscopische ventriculostomie, tumorbiopsie en het inbrengen van apparaten voor centrale veneuze toegang worden niet als grote operaties beschouwd.