HEM-iSMART-A: Decitabina/Venetoclax e Navitoclax em pacientes pediátricos com neoplasias hematológicas recidivantes ou refratárias (HEM-iSMART A)

Critério de inclusão:

1. Crianças entre 4 anos e 18 anos no momento do primeiro diagnóstico e menores de 21 anos no momento da inclusão. As crianças devem ter um peso corporal ≥ 20 kg.
2. Status de desempenho: status de desempenho de Karnofsky (para pacientes >12 anos de idade) ou pontuação Lansky Play (para pacientes ≤12 anos de idade) ≥ 50% (Apêndice I).
3. Consentimento informado por escrito dos pais/representante legal, paciente e consentimento adequado à idade antes que qualquer procedimento de triagem específico do estudo seja realizado, de acordo com as diretrizes locais, regionais ou nacionais.
4. Para todos os medicamentos orais, os pacientes devem ser capazes de engolir confortavelmente as cápsulas (exceto aquelas para as quais uma solução oral está disponível ou a dissolução de comprimidos é permitida com base no folheto do investigador (IB); a administração de tubo de alimentação nasogástrico ou gastrostomia é permitida somente se indicado).
5. Os pacientes devem ter perfil molecular avançado e análise de citometria de fluxo de sua doença recorrente ou refratária em um momento anterior à primeira inclusão neste estudo (consulte a seção 9.1 deste protocolo para obter uma descrição detalhada do diagnóstico molecular necessário). O perfil de resposta a drogas e a metilação são altamente recomendados, mas não obrigatórios. Pacientes com perfil molecular avançado no momento do diagnóstico podem ser incluídos após discussão com o patrocinador.

6. Função adequada dos órgãos:

   • FUNÇÃO RENAL E HEPÁTICA (avaliada dentro de 48 horas antes de C1D1):

     • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade ou depuração de creatinina calculada de acordo com a fórmula de Schwartz ou taxa de filtração glomerular radioisótopo ≥ 60 mL/min/1,73 m2.
     • Bilirrubina direta ≤ 2 x LSN (≤ 3,0 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert).
     • Alanina aminotransferase (ALT)/transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) ≤ 5 x LSN; AST/tranaminase glutâmica oxaloacética sérica/SGOT ≤ 5 x LSN. Nota: Os doentes com disfunção hepática relacionada com a doença subjacente podem ser elegíveis mesmo que não cumpram os valores acima mencionados para as transaminases hepáticas. Nesses casos, os pacientes precisam ser discutidos com o patrocinador para confirmar a elegibilidade.

   • FUNÇÃO CARDÍACA:

     • Fração de encurtamento (SF) >29% (>35% para crianças < 3 anos) e/ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥50% no início do estudo, conforme determinado por ecocardiografia ou MUGA.
     • Ausência de prolongamento do QTcF (o prolongamento do QTc é definido como >450 ms no ECG basal, usando a correção de Friedericia) ou outra arritmia ventricular ou atrial clinicamente significativa.

Critério de exclusão:

1. Gravidez ou teste de gravidez positivo (urina ou soro) em mulheres com potencial para engravidar. O teste de gravidez deve ser realizado até 7 dias antes do C1D1.
2. Participantes sexualmente ativos que não desejam usar método contraceptivo altamente eficaz (índice de pérola <1), conforme definido no CTFG HMA 2020 (Apêndice II) durante a participação no estudo e até 6 meses após o término da terapia antileucêmica.
3. Amamentação.
4. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de medicamentos orais (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia ou síndrome de má absorção) no caso de IMPs orais.
5. Ter uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia aos medicamentos do estudo, ou medicamentos quimicamente relacionados ao tratamento do estudo ou excipientes que contraindicam sua participação, incluindo quimioterápicos convencionais (ou seja, citarabina e ciclofosfamida quando aplicável, agentes intratecais) e corticóides.
6. Hepatite viral ativa conhecida ou infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou qualquer outra infecção não controlada.
7. Doença grave concomitante que não permite tratamento conforme protocolo a critério do investigador.
8. Sujeitos relutantes ou incapazes de cumprir os procedimentos do estudo.
9. Pacientes que receberam decitabina anteriormente não podem participar.
10. Os pacientes que receberam anteriormente venetoclax ou navitoclax separadamente podem ser elegíveis para este subestudo.
11. Pacientes que consumiram toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou carambola dentro de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo
12. Pacientes que receberam inibidores/indutores fortes e moderados do CYP3A4 dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo (consulte também o Apêndice VI do Protocolo Mestre).
13. Uso atual de um medicamento proibido ou preparação de ervas ou requer qualquer um desses medicamentos durante o estudo. Consulte a Seção 7, Apêndice III e/ou detalhes. Em geral, os inibidores de CYP3A4/inibidores de Pgp, indutores moderados ou fortes de CYP3A4 ou drogas indutoras de alterações QTc (prolongamento do intervalo QT ou indução de Torsade de Points) não são permitidos.
14. Toxicidade não resolvida maior que NCI CTCAE v 5,0 ≥ grau 2 de terapia anticancerígena anterior, incluindo cirurgia de grande porte, exceto aquelas que, na opinião do investigador, não são clinicamente relevantes devido ao perfil conhecido de segurança/toxicidade do tratamento do estudo (por exemplo, alopecia e/ou neuropatia periférica relacionada à quimioterapia baseada em alcaloides de platina ou vinca) (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) (cancer.gov).
15. Doença aguda ativa do enxerto versus hospedeiro (GvHD) de qualquer grau ou GvHD crônica de grau 2 ou superior. Os pacientes que recebem qualquer agente para tratar ou prevenir o GvHD após o transplante de medula óssea não são elegíveis para este estudo.
16. Recebeu imunossupressão pós HSCT alogênico dentro de um mês de entrada no estudo.

17. Períodos de wash-out da medicação anterior:

    1. QUIMIOTERAPIA: Deve ter transcorrido pelo menos 7 dias desde o término da terapia citotóxica, com exceção de hidroxiureia, 6-mercaptopurina, metotrexato oral e esteróides que são permitidos até 48 horas antes do início da terapia do protocolo. Os pacientes podem ter recebido terapia intratecal (IT) a qualquer momento antes da entrada no estudo.
    2. RADIOTERAPIA: Radioterapia (não paliativa) dentro de 21 dias antes da primeira dose da droga. Radiação paliativa nos últimos 21 dias é permitida.

    3. TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS:

       • HSCT autólogo dentro de 2 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo.
       • HSCT alogênico dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo.
    4. IMUNOTERAPIA: Pelo menos 42 dias devem ter decorrido após a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia que não seja anticorpos monoclonais (por exemplo, terapia CAR-T)
    5. ANTICORPOS MONOCLONAIS E MEDICAMENTOS EM INVESTIGAÇÃO: Pelo menos 21 dias ou 5 vezes a meia-vida (o que for menor) do tratamento anterior com anticorpos monoclonais ou qualquer medicamento em investigação sob investigação deve ter decorrido antes do primeiro medicamento do estudo.
    6. CIRURGIA: Cirurgia de grande porte dentro de 21 dias após a primeira dose. Gastrostomia, derivação ventrículo-peritoneal, ventriculostomia endoscópica, biópsia de tumor e inserção de dispositivos de acesso venoso central não são consideradas cirurgias de grande porte.