HEM-iSMART-A: Decitabin/Venetoclax und Navitoclax bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierten oder refraktären hämatologischen Malignomen (HEM-iSMART A)

Einschlusskriterien:

1. Kinder zwischen 4 und 18 Jahren zum Zeitpunkt der Erstdiagnose und unter 21 Jahren zum Zeitpunkt der Aufnahme. Kinder müssen ein Körpergewicht ≥ 20 kg haben.
2. Leistungsstatus: Karnofsky-Leistungsstatus (für Patienten > 12 Jahre) oder Lansky-Play-Score (für Patienten ≤ 12 Jahre) ≥ 50 % (Anhang I).
3. Schriftliche Einverständniserklärung der Eltern/gesetzlichen Vertreter, Patienten und altersgerechte Zustimmung, bevor studienspezifische Screeningverfahren gemäß den lokalen, regionalen oder nationalen Richtlinien durchgeführt werden.
4. Bei allen oralen Medikamenten müssen die Patienten in der Lage sein, Kapseln bequem zu schlucken (mit Ausnahme derjenigen, für die eine Lösung zum Einnehmen verfügbar ist oder das Auflösen von Tabletten gemäß der Prüferbroschüre (IB) erlaubt ist; die Verabreichung einer Magensonde oder Gastrostomie-Ernährungssonde ist nur erlaubt, wenn dies angezeigt ist).
5. Die Patienten müssen zu einem Zeitpunkt vor dem ersten Einschluss in diese Studie ein fortgeschrittenes molekulares Profil und eine durchflusszytometrische Analyse ihrer rezidivierenden oder refraktären Erkrankung erhalten haben (siehe Abschnitt 9.1 dieses Protokolls für eine detaillierte Beschreibung der erforderlichen molekularen Diagnostik). Profilerstellung und Methylierung des Arzneimittelansprechens werden dringend empfohlen, sind jedoch nicht obligatorisch. Patienten mit fortgeschrittenem molekularem Profiling bei der Diagnose können nach Rücksprache mit dem Sponsor aufgenommen werden.

6. Ausreichende Organfunktion:

   • Nieren- und Leberfunktion (bewertet innerhalb von 48 Stunden vor C1D1) :

     • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter oder berechnete Kreatinin-Clearance gemäß der Schwartz-Formel oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate ≥ 60 ml/min/1,73 m2.
     • Direktes Bilirubin ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom).
     • Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ≤ 5 x ULN; AST/Serum-Glutaminsäure-Oxalessigsäure-Transaminase/SGOT ≤ 5 x ULN. Hinweis: Patienten mit Leberfunktionsstörungen im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Erkrankung können auch dann förderfähig sein, wenn sie die oben genannten Werte für hepatische Transaminasen nicht erfüllen. In diesen Fällen müssen Patienten mit dem Sponsor besprochen werden, um die Eignung zu bestätigen.

   • HERZFUNKTION:

     • Verkürzungsfraktion (SF) > 29 % (> 35 % für Kinder < 3 Jahre) und/oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % zu Studienbeginn, bestimmt durch Echokardiographie oder MUGA.
     • Fehlen einer QTcF-Verlängerung (QTc-Verlängerung ist definiert als >450 ms im Basis-EKG unter Verwendung der Friedericia-Korrektur) oder andere klinisch signifikante ventrikuläre oder atriale Arrhythmie.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangerschaft oder positiver Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) bei Frauen im gebärfähigen Alter. Der Schwangerschaftstest muss innerhalb von 7 Tagen vor C1D1 durchgeführt werden.
2. Sexuell aktive Teilnehmer, die während der Studienteilnahme und bis 6 Monate nach Ende der antileukämischen Therapie nicht bereit sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode (Pearl Index <1) gemäß Definition in CTFG HMA 2020 (Anhang II) anzuwenden.
3. Stillen.
4. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Arzneimittelabsorption von oralen Arzneimitteln signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Malabsorptionssyndrom) im Falle von oralen IMPs.
5. Haben Sie eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie auf die Studienmedikamente oder chemisch mit der Studienbehandlung verwandte Medikamente oder Hilfsstoffe, die ihre Teilnahme kontraindizieren, einschließlich herkömmlicher Chemotherapeutika (d. h. Cytarabin und gegebenenfalls Cyclophosphamid, intrathekale Mittel) und Kortikoide.
6. Bekannte aktive Virushepatitis oder bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder jede andere unkontrollierte Infektion.
7. Schwere Begleiterkrankung, die nach Ermessen des Prüfarztes keine protokollgemäße Behandlung zulässt.
8. Probanden, die die Studienverfahren nicht einhalten wollen oder können.
9. Patienten, die zuvor Decitabin erhalten haben, können nicht teilnehmen.
10. Patienten, die zuvor separat Venetoclax oder Navitoclax erhalten haben, können für diese Teilstudie in Frage kommen.
11. Patienten, die innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Sternfrucht konsumiert haben
12. Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments starke und mäßige CYP3A4-Inhibitoren/Induktoren erhalten haben (siehe auch Anhang VI des Master-Protokolls).
13. Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments oder einer Kräuterzubereitung oder erfordert eines dieser Medikamente während der Studie. Siehe Abschnitt 7, Anhang III und oder Details. Im Allgemeinen sind CYP3A4-Hemmer/Pgp-Hemmer, mäßige oder starke Induktoren von CYP3A4 oder Arzneimittel, die QTc-Veränderungen (Verlängerung des QT-Intervalls oder Induktion von Torsade de Points) induzieren, nicht erlaubt.
14. Ungelöste Toxizität größer als NCI CTCAE v 5.0 ≥ Grad 2 von einer früheren Krebstherapie, einschließlich größerer Operationen, außer denen, die nach Meinung des Prüfarztes angesichts des bekannten Sicherheits-/Toxizitätsprofils der Studienbehandlung nicht klinisch relevant sind (z. B. Alopezie und/oder peripherer Neuropathie im Zusammenhang mit einer Chemotherapie auf Platin- oder Vincaalkaloidbasis) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
15. Aktive akute Graft-versus-Host-Disease (GvHD) jeden Grades oder chronische GvHD Grad 2 oder höher. Patienten, die irgendein Mittel zur Behandlung oder Vorbeugung von GvHD nach einer Knochenmarktransplantation erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet.
16. Erhaltene Immunsuppression nach allogener HSCT innerhalb eines Monats nach Studieneintritt.

17. Auswaschzeiten vorheriger Medikation:

    1. CHEMOTHERAPIE: Seit Abschluss der zytotoxischen Therapie müssen mindestens 7 Tage vergangen sein, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff, 6-Mercaptopurin, oralem Methotrexat und Steroiden, die bis zu 48 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie erlaubt sind. Patienten können zu irgendeinem Zeitpunkt vor Studieneintritt eine intrathekale Therapie (IT) erhalten haben.
    2. STRAHLENTHERAPIE: Strahlentherapie (nicht palliativ) innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis des Arzneimittels. Palliative Bestrahlung in den letzten 21 Tagen ist erlaubt.

    3. HÄMATOPOIETISCHE STAMMZELLTRANSPLANTATION:

       • Autologe HSCT innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
       • Allogene HSCT innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
    4. IMMUNTHERAPIE: Mindestens 42 Tage müssen vergangen sein, nachdem jede Art von Immuntherapie mit Ausnahme von monoklonalen Antikörpern (z. CAR-T-Therapie)
    5. MONOKLONALE ANTIKÖRPER UND PRÜFMEDIZINIEN: Mindestens 21 Tage oder die 5-fache Halbwertszeit (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) von der vorherigen Behandlung mit monoklonalen Antikörpern oder einem untersuchten Prüfpräparat müssen vor der ersten Studienmedikation verstrichen sein.
    6. CHIRURGIE: Größere Operation innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis. Gastrostomie, ventrikulo-peritonealer Shunt, endoskopische Ventrikulostomie, Tumorbiopsie und das Einsetzen von zentralvenösen Zugangsvorrichtungen gelten nicht als größere Operation.