HEM-iSMART-A: Decytabina / Wenetoklaks i Nawitoklaks u dzieci i młodzieży z nawracającymi lub opornymi na leczenie nowotworami hematologicznymi (HEM-iSMART A)

Kryteria przyjęcia:

1. Dzieci w wieku od 4 do 18 lat w momencie postawienia pierwszej diagnozy i poniżej 21 lat w momencie włączenia. Dzieci muszą mieć masę ciała ≥ 20 kg.
2. Stan sprawności: Stan sprawności wg Karnofsky'ego (dla pacjentów w wieku >12 lat) lub w skali Lansky'ego Play (dla pacjentów w wieku ≤12 lat) ≥ 50% (Załącznik I).
3. Pisemna świadoma zgoda rodziców/przedstawiciela prawnego, pacjenta i odpowiednia do wieku zgoda przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur przesiewowych związanych z badaniem, zgodnie z lokalnymi, regionalnymi lub krajowymi wytycznymi.
4. W przypadku wszystkich leków doustnych pacjenci muszą mieć możliwość wygodnego połykania kapsułek (z wyjątkiem tych, dla których dostępny jest roztwór doustny lub rozpuszczanie tabletek jest dozwolone na podstawie broszury badacza (IB); podanie przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub gastrostomijny jest dozwolone tylko wtedy, gdy jest to wskazane).
5. Pacjenci musieli przejść zaawansowane profilowanie molekularne i analizę metodą cytometrii przepływowej ich nawracającej lub opornej na leczenie choroby w punkcie czasowym przed pierwszym włączeniem do tego badania (szczegółowy opis wymaganej diagnostyki molekularnej znajduje się w części 9.1 niniejszego protokołu). Profilowanie odpowiedzi na lek i metylacja są wysoce zalecane, ale nie obowiązkowe. Pacjenci z zaawansowanym profilowaniem molekularnym w chwili rozpoznania mogą zostać włączeni po omówieniu ze sponsorem.

6. Odpowiednia funkcja narządów:

   • FUNKCJE NEREK I WĄTROBY (Oceniane w ciągu 48 godzin przed C1D1):

     • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku lub klirens kreatyniny obliczony zgodnie ze wzorem Schwartza lub wskaźnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu ≥ 60 ml/min/1,73 m2.
     • Bilirubina bezpośrednia ≤ 2 x GGN (≤ 3,0 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta).
     • aminotransferaza alaninowa (ALT)/transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) w surowicy ≤ 5 x GGN; AspAT/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy/SGOT ≤ 5 x GGN. Uwaga: Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby związanymi z chorobą podstawową mogą się kwalifikować, nawet jeśli nie spełniają wyżej wymienionych wartości dla aminotransferaz wątrobowych. W takich przypadkach pacjenci muszą zostać omówieni ze sponsorem w celu potwierdzenia kwalifikowalności.

   • CZYNNOŚĆ SERCA:

     • Skrócenie frakcji (SF) >29% (>35% dla dzieci <3 lat) i/lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% na początku badania, jak określono za pomocą echokardiografii lub MUGA.
     • Brak wydłużenia odstępu QTcF (wydłużenie odstępu QTc definiuje się jako >450 ms w wyjściowym zapisie EKG z zastosowaniem poprawki Friedericia) lub innych istotnych klinicznie komorowych lub przedsionkowych zaburzeń rytmu.

Kryteria wyłączenia:

1. Ciąża lub pozytywny wynik testu ciążowego (z moczu lub surowicy) u kobiet w wieku rozrodczym. Test ciążowy należy wykonać w ciągu 7 dni przed C1D1.
2. Aktywne seksualnie uczestniczki, które nie chcą stosować wysoce skutecznych metod antykoncepcji (wskaźnik perłowy <1) zgodnie z definicją zawartą w CTFG HMA 2020 (Załącznik II) w okresie udziału w badaniu i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia przeciwbiałaczkowego.
3. Karmienie piersią.
4. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego (GI) lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie leków doustnych (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka lub zespół złego wchłaniania) w przypadku doustnych IMP.
5. Mają znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcję nadwrażliwości lub idiosynkrazję na badane leki lub leki chemicznie związane z badanym lekiem lub na substancje pomocnicze, co stanowi przeciwwskazanie do ich udziału, w tym konwencjonalnych chemioterapeutyków (tj. cytarabina i cyklofosfamid, jeśli ma to zastosowanie, środki dokanałowe) i kortykoidy.
6. Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby lub znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub jakiekolwiek inne niekontrolowane zakażenie.
7. Ciężka współistniejąca choroba, która nie pozwala na leczenie zgodnie z protokołem według uznania badacza.
8. Osoby, które nie chcą lub nie mogą zastosować się do procedur badania.
9. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali decytabinę, nie mogą brać udziału.
10. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali oddzielnie wenetoklaks lub nawitoklaks, mogą kwalifikować się do tego badania częściowego.
11. Pacjenci, którzy spożyli grejpfruta, produkty grejpfrutowe, pomarańcze sewilskie (w tym marmoladę zawierającą pomarańcze sewilskie) lub gwiaździste owoce w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
12. Pacjenci, którzy otrzymali silne i umiarkowane inhibitory/induktory CYP3A4 w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (patrz także Załącznik VI do Protokołu Głównego).
13. Bieżące stosowanie zabronionego leku lub preparatu ziołowego lub wymaga stosowania któregokolwiek z tych leków podczas badania. Patrz rozdział 7, dodatek III i/lub szczegóły. Zasadniczo niedozwolone jest stosowanie inhibitorów CYP3A4/inhibitorów Pgp, umiarkowanych lub silnych induktorów CYP3A4 lub leków powodujących zmiany w odstępie QTc (wydłużenie odstępu QT lub wywoływanie torsade de pointes).
14. Nierozwiązana toksyczność większa niż NCI CTCAE v 5.0 ≥ stopnia 2 z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, w tym poważnej operacji, z wyjątkiem tych, które w opinii badacza nie mają znaczenia klinicznego, biorąc pod uwagę znany profil bezpieczeństwa/toksyczności badanego leczenia (np. łysienie i/lub neuropatii obwodowej związanej z chemioterapią opartą na alkaloidach platyny lub barwinka) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
15. Aktywna ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) dowolnego stopnia lub przewlekła GvHD stopnia 2 lub wyższego. Pacjenci otrzymujący jakikolwiek środek w celu leczenia lub zapobiegania GvHD po przeszczepie szpiku kostnego nie kwalifikują się do tego badania.
16. Otrzymano immunosupresję po allogenicznym HSCT w ciągu jednego miesiąca od włączenia do badania.

17. Okresy wypłukiwania wcześniejszego leku:

    1. CHEMIOTERAPIA: Od zakończenia terapii cytotoksycznej musi upłynąć co najmniej 7 dni, z wyjątkiem hydroksymocznika, 6-merkaptopuryny, doustnego metotreksatu i sterydów, które są dozwolone do 48 godzin przed rozpoczęciem terapii według protokołu. Pacjenci mogli otrzymać terapię dokanałową (IT) w dowolnym momencie przed włączeniem do badania.
    2. RADIOTERAPIA: Radioterapia (nie paliatywna) w okresie 21 dni przed podaniem pierwszej dawki leku. Dozwolona jest radioterapia paliatywna w ciągu ostatnich 21 dni.

    3. PRZESZCZEPANIE KOMÓREK MACIERZYSTYCH HEMATOPOIETYCZNYCH:

       • Autologiczny HSCT w ciągu 2 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
       • Allogeniczny HSCT w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
    4. IMMUNOTERAPIA: Od zakończenia jakiegokolwiek rodzaju immunoterapii innej niż przeciwciała monoklonalne (np. terapia CAR-T)
    5. PRZECIWCIAŁA MONOKLONALNE I BADANE LEKI: Co najmniej 21 dni lub 5-krotność okresu półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od wcześniejszego leczenia przeciwciałami monoklonalnymi lub jakimkolwiek badanym lekiem musi upłynąć przed pierwszym badanym lekiem.
    6. CHIRURGIA: Poważna operacja w ciągu 21 dni od podania pierwszej dawki. Gastrostomia, zastawka komorowo-otrzewnowa, ventriculostomia endoskopowa, biopsja guza i wprowadzenie urządzeń do centralnego dostępu żylnego nie są uważane za poważne operacje.