HEM-iSMART-A: Decitabine / Venetoclax és Navitoclax gyermekgyógyászati ​​betegeknél, akiknek visszaeső vagy refrakter hematológiai rosszindulatú daganatai vannak (HEM-iSMART A)

Bevételi kritériumok:

1. Gyermekek 4 év és 18 év közöttiek az első diagnózis időpontjában és 21 évnél fiatalabbak a felvétel időpontjában. A gyermekek testtömege legalább 20 kg.
2. Teljesítményállapot: Karnofsky teljesítménystátusz (12 évesnél idősebb betegeknél) vagy Lansky Play pontszám (≤12 éves betegeknél) ≥ 50% (I. melléklet).
3. A szülők/törvényes képviselő, a páciens írásos, tájékozott beleegyezése és az életkoruknak megfelelő beleegyezés, mielőtt bármilyen vizsgálatspecifikus szűrési eljárást lefolytatnának, a helyi, regionális vagy nemzeti irányelveknek megfelelően.
4. Valamennyi orális gyógyszer esetében a betegeknek képesnek kell lenniük a kapszulák kényelmes lenyelésére (kivéve azokat, amelyekhez belsőleges oldat áll rendelkezésre, vagy a tabletták feloldása a vizsgálói brosúra (IB) alapján megengedett; nasogastricus vagy gastrostomás tápszondás beadás csak indokolt esetben megengedett).
5. A betegeknek előrehaladott molekuláris profilalkotással és áramlási citometriás analízissel kell rendelkezniük visszatérő vagy refrakter betegségükről a vizsgálatba való első bevonás előtt (a szükséges molekuláris diagnosztika részletes leírását lásd a protokoll 9.1. szakaszában). A gyógyszerválasz profilalkotása és a metiláció erősen ajánlott, de nem kötelező. A szponzorral folytatott megbeszélést követően a diagnózis felállítása során fejlett molekuláris profillal rendelkező betegek bevonása is lehetséges.

6. Megfelelő szervi működés:

   • VESE- ÉS MÁJMŰKÖDÉS (a C1D1 előtti 48 órán belül értékelve):

     • A szérum kreatininszintje ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) az életkor szerint vagy a számított kreatinin-clearance a Schwartz-képlet szerint, vagy a radioizotóp glomeruláris filtrációs sebessége ≥ 60 ml/perc/1,73 m2.
     • Direkt bilirubin ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 x ULN Gilbert-szindrómás betegeknél).
     • alanin aminotranszferáz (ALT)/szérum glutaminsav-piruvics transzamináz (SGPT) ≤ 5 x ULN; AST/szérum glutamin-oxaloecetsav-transzamináz/SGOT ≤ 5 x ULN. Megjegyzés: Az alapbetegséggel összefüggő májelégtelenségben szenvedő betegek akkor is jogosultak lehetnek, ha nem teljesítik a máj transzaminázokra vonatkozó fent említett értékeket. Ezekben az esetekben a betegeket meg kell beszélni a szponzorral a jogosultság megerősítése érdekében.

   • SZÍV FUNKCIÓ:

     • Rövidítő frakció (SF) >29% (>35% 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél) és/vagy bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥50% a kiinduláskor, echokardiográfiával vagy MUGA-val meghatározva.
     • QTcF-megnyúlás hiánya (a QTc-megnyúlás a kiindulási EKG-n >450 msec, Friedericia-korrekciót alkalmazva) vagy egyéb klinikailag jelentős kamrai vagy pitvari aritmia.

Kizárási kritériumok:

1. Terhesség vagy pozitív terhességi teszt (vizelet vagy szérum) fogamzóképes korú nőknél. A terhességi tesztet a C1D1 előtt 7 napon belül el kell végezni.
2. Azok a szexuálisan aktív résztvevők, akik nem hajlandók a CTFG HMA 2020-ban (II. függelék) meghatározott rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazni (gyöngy index <1) a vizsgálatban való részvétel alatt és az antileukémiás terápia befejezését követő 6 hónapig.
3. Szoptatás.
4. A gasztrointesztinális (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az orális gyógyszerek felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés vagy felszívódási zavar szindróma) orális IMP-k esetén.
5. Ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakciója vagy sajátossága a vizsgált gyógyszerekkel, vagy a vizsgálati kezeléssel kémiailag rokon gyógyszerekkel vagy segédanyagokkal szemben, amelyek ellenjavallják részvételüket, beleértve a hagyományos kemoterápiás szereket (pl. citarabin és ciklofoszfamid adott esetben, intratekális szerek) és kortikoidok.
6. Ismert aktív vírusos hepatitis vagy ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés, vagy bármilyen más nem kontrollált fertőzés.
7. Súlyos kísérő betegség, amely nem teszi lehetővé a protokoll szerinti kezelést a vizsgáló döntése alapján.
8. Olyan alanyok, akik nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a tanulmányi eljárásoknak.
9. Azok a betegek, akik korábban decitabint kaptak, nem vehetnek részt.
10. Azok a betegek, akik korábban külön kaptak venetoclaxot vagy navitoklaxot, részt vehetnek ebben az alvizsgálatban.
11. Azok a betegek, akik grapefruitot, grapefruittermékeket, sevillai narancsot (beleértve a sevillai narancsot tartalmazó lekvárt) vagy csillaggyümölcsöt fogyasztottak a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 72 órán belül
12. Azok a betegek, akik erős és mérsékelt CYP3A4 inhibitorokat/induktorokat kaptak a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül (lásd még a főprotokoll VI. mellékletét).
13. Tiltott gyógyszer vagy gyógynövénykészítmény jelenlegi használata, vagy ezek bármelyike ​​szükséges a vizsgálat során. Lásd a 7. szakasz III. függelékét és vagy a részleteket. Általában a CYP3A4 inhibitorok/Pgp inhibitorok, a CYP3A4 mérsékelt vagy erős induktorai vagy a QTc-változást (QT-intervallum megnyúlását vagy Torsade de Points) indukáló gyógyszerek nem megengedettek.
14. Megoldatlan toxicitás, nagyobb, mint az NCI CTCAE v 5.0 ≥ 2. fokozat a korábbi rákellenes kezelésből, beleértve a nagy műtétet is, kivéve azokat, amelyek a vizsgáló véleménye szerint klinikailag nem relevánsak a vizsgálati kezelés ismert biztonsági/toxicitási profilja miatt (pl. alopecia) és/vagy platina- vagy vinka-alkaloid alapú kemoterápiával kapcsolatos perifériás neuropátia) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
15. Aktív akut graft versus host betegség (GvHD) bármilyen fokú vagy krónikus 2-es vagy magasabb fokozatú GvHD. Azok a betegek, akik a csontvelő-transzplantáció után a GvHD kezelésére vagy megelőzésére bármilyen szert kapnak, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.
16. Allogén HSCT után immunszuppressziót kapott a vizsgálatba lépést követő egy hónapon belül.

17. A korábbi gyógyszeres kezelés kiürülési időszakai:

    1. KEMOTERÁPIA: Legalább 7 napnak el kell telnie a citotoxikus terápia befejezése óta, kivéve a hidroxi-karbamidot, a 6-merkaptopurint, az orális metotrexátot és a szteroidokat, amelyek a protokollos terápia megkezdése előtt 48 óráig megengedettek. A betegek a vizsgálatba való belépés előtt bármikor részesülhettek intratekális terápiában (IT).
    2. SUGÁRTERÁPIA: Sugárterápia (nem palliatív) a gyógyszer első adagját megelőző 21 napon belül. A palliatív sugárzás az elmúlt 21 napban megengedett.

    3. HEMATOPOIETIKUS Őssejt-transzplantáció:

       • Autológ HSCT az első vizsgálati gyógyszeradagot megelőző 2 hónapon belül.
       • Allogén HSCT az első vizsgálati gyógyszer dózisát megelőző 3 hónapon belül.
    4. IMMUNTERÁPIA: Legalább 42 napnak el kell telnie bármely más típusú immunterápia befejezése után, kivéve a monoklonális antitesteket (pl. CAR-T terápia)
    5. MONOKLONÁLIS ANTESTEK ÉS VIZSGÁLATI GYÓGYSZEREK: Legalább 21 napnak vagy a felezési idő 5-szörösének (amelyik rövidebb) a korábbi monoklonális antitestekkel vagy bármely vizsgált gyógyszerrel végzett korábbi kezeléshez képest el kell telnie az első vizsgálati gyógyszer alkalmazása előtt.
    6. MŰTÉT: Nagy műtét az első adag beadását követő 21 napon belül. A gasztrosztómia, a ventriculo-peritonealis shunt, az endoszkópos ventriculostomia, a tumorbiopszia és a központi vénás hozzáférési eszközök behelyezése nem számít nagyobb műtétnek.