- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk utprøving NCT05740449
HEM-iSMART-A: Decitabine / Venetoclax og Navitoclax hos pediatriske pasienter med residiverende eller refraktære hematologiske maligniteter (HEM-iSMART A)
International Proof of Concept Terapeutisk stratifiseringsstudie av molekylære anomalier i residiverende eller refraktære HEmatologiske maligniteter hos barn, underprotokoll A: Decitabin / Venetoclax og Navitoclax hos pediatriske pasienter med residiverende eller refraktære hematologiske maligniteter
Studieoversikt
Status
Forhold
- Akutt lymfatisk leukemi, i tilbakefall
- Lymfoblastisk lymfom (forløper B-lymfoblastisk lymfom/leukemi) tilbakevendende
- Lymfoblastisk lymfom (forløper T-lymfoblastisk lymfom/leukemi) tilbakevendende
- Lymfoblastisk lymfom (forløper B-lymfoblastisk lymfom/leukemi) Refraktær
- Lymfoblastisk lymfom (forløper T-lymfoblastisk lymfom/leukemi) Refraktær
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
HEM-iSMART er en masterprotokoll med underprotokoller. Det overordnede målet er at innføring av målrettet terapi ved bruk av en biomarkørdrevet tilnærming for behandlingsstratifisering kan forbedre utfallet av barn med R/R akutt lymfatisk leukemi (ALL) og lymfatisk lymfom (LBL). Det er preget av et delt rammeverk som muliggjør utredning av flere IMPer og generere sentral sikkerhets- og effektbevis innenfor underprotokollene for å etablere og definere fordelene og risikoene ved nye behandlinger for barn med R/R-leukemi.
Underprotokoll A innenfor HEM-iSMART, er en fase I/II, multisenter, internasjonal, åpen klinisk studie utviklet for å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetikken (PK) og effekten av decitabin, venetoclax og navitoclax hos barn, ungdom og ung med R/R ALL og LBL. Den epigenetiske tilnærmingen kan forbedre resultatet for pasienter hvis svulst mangler molekylære endringer.
Studietype
Registrering (Forventet)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Anne Elsinghorst
- Telefonnummer: +316 5000 6270
- E-post: hem-ismart@prinsesmaximacentrum.nl
Studiesteder
-
-
-
Utrecht, Nederland, 3584CS
- Princess Maxima Center for pediatric oncology
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Barn mellom 4 år og 18 år ved første diagnose og under 21 år ved inklusjon. Barn må ha en kroppsvekt ≥ 20 kg.
- Ytelsesstatus: Karnofsky ytelsesstatus (for pasienter >12 år) eller Lansky Play-score (for pasienter ≤12 år) ≥ 50 % (vedlegg I).
- Skriftlig informert samtykke fra foreldre/juridisk representant, pasient og alderstilpasset samtykke før noen studiespesifikke screeningprosedyrer utføres, i henhold til lokale, regionale eller nasjonale retningslinjer.
- For alle orale medisiner må pasienter være i stand til komfortabelt å svelge kapsler (bortsett fra de der en oral oppløsning er tilgjengelig eller oppløsning av tabletter er tillatt basert på etterforskerbrosjyre (IB); administrasjon av nasogastrisk eller gastrostomi ernæringssonde er kun tillatt hvis indisert).
- Pasienter må ha hatt avansert molekylær profilering og flowcytometrisk analyse av sin tilbakevendende eller refraktære sykdom på et tidspunkt før den første inkluderingen i denne studien (se avsnitt 9.1 i denne protokollen for detaljert beskrivelse av nødvendig molekylær diagnostikk). Legemiddelresponsprofilering og metylering er sterkt anbefalt, men ikke obligatorisk. Pasienter med avansert molekylær profilering ved diagnose kan tillates inkludert etter diskusjon med sponsor.
Tilstrekkelig organfunksjon:
NYRE- OG LEVERFUNKSJON (vurdert innen 48 timer før C1D1):
- Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder eller beregnet kreatininclearance i henhold til Schwartz-formelen eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet ≥ 60 mL/min/1,73 m2.
- Direkte bilirubin ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 × ULN for pasienter med Gilberts syndrom).
- Alanin aminotransferase (ALT)/serum glutaminsyre pyrodruesyre transaminase (SGPT) ≤ 5 x ULN; AST/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase/SGOT ≤ 5 x ULN. Merk: Pasienter med nedsatt leverfunksjon relatert til den underliggende sykdommen kan være kvalifisert selv om de ikke oppfyller de nevnte verdiene for levertransaminaser. I disse tilfellene må pasienter diskuteres med sponsoren for å bekrefte kvalifikasjonen.
HJERTEFUNKSJON:
- Forkortingsfraksjon (SF) >29 % (>35 % for barn < 3 år) og/eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 % ved baseline, bestemt ved ekkokardiografi eller MUGA.
- Fravær av QTcF-forlengelse (QTc-forlengelse er definert som >450 msek på baseline-EKG, ved bruk av Friedericia-korreksjon), eller annen klinisk signifikant ventrikulær eller atriearytmi.
Ekskluderingskriterier:
- Graviditet eller positiv graviditetstest (urin eller serum) hos kvinner i fertil alder. Graviditetstest må utføres innen 7 dager før C1D1.
- Seksuelt aktive deltakere som ikke er villige til å bruke svært effektiv prevensjonsmetode (perleindeks <1) som definert i CTFG HMA 2020 (vedlegg II) under forsøksdeltakelse og inntil 6 måneder etter avsluttet antileukemibehandling.
- Amming.
- Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre legemiddelabsorpsjon av orale legemidler (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré eller malabsorpsjonssyndrom) ved orale IMPs.
- Har en kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi til studiemedikamentene, eller legemidler som er kjemisk relatert til studiebehandling eller hjelpestoffer som kontraindiserer deres deltakelse, inkludert konvensjonelle kjemoterapeutika (dvs. cytarabin og cyklofosfamid når det er aktuelt, intratekale midler) og kortikoider.
- Kjent aktiv viral hepatitt eller kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller annen ukontrollert infeksjon.
- Alvorlig samtidig sykdom som ikke tillater behandling i henhold til protokollen etter utrederens skjønn.
- Emner som ikke vil eller er i stand til å overholde studieprosedyrene.
- Pasienter som tidligere har fått decitabin kan ikke delta.
- Pasienter som tidligere har fått venetoklaks eller navitoklaks separat kan være kvalifisert for denne delstudien.
- Pasienter som har konsumert grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner) eller starfruit innen 72 timer før den første dosen av studiemedikamentet
- Pasienter som har mottatt sterke og moderate CYP3A4-hemmere/induktorer innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet (se også vedlegg VI til Master Protocol).
- Gjeldende bruk av forbudt medisin eller urtepreparat eller krever noen av disse medisinene under studien. Se avsnitt 7, vedlegg III og eller detaljer. Generelt er CYP3A4-hemmere/Pgp-hemmere, moderate eller sterke induktorer av CYP3A4 eller legemidler som induserer QTc-endringer (forlengelse av QT-intervallet eller induserer Torsade de Points) ikke tillatt.
- Uavklart toksisitet større enn NCI CTCAE v 5.0 ≥ grad 2 fra tidligere anti-kreftbehandling, inkludert større kirurgi, bortsett fra de som etter etterforskerens oppfatning ikke er klinisk relevante gitt den kjente sikkerhets-/toksisitetsprofilen til studiebehandlingen (f.eks. alopecia) og/eller perifer nevropati relatert til platina- eller vinca-alkaloidbasert kjemoterapi) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
- Aktiv akutt graft versus host sykdom (GvHD) av hvilken som helst grad eller kronisk GvHD av grad 2 eller høyere. Pasienter som får et middel for å behandle eller forebygge GvHD etter benmargstransplantasjon er ikke kvalifisert for denne studien.
- Mottok immunsuppresjon etter allogen HSCT innen en måned etter at studien startet.
Utvaskingsperioder med tidligere medisinering:
- KJEMOTERAPI: Minst 7 dager må ha gått siden fullført cytotoksisk behandling, med unntak av hydroksyurea, 6-merkaptopurin, oral metotreksat og steroider som er tillatt inntil 48 timer før protokollbehandlingen starter. Pasienter kan ha mottatt intratekal terapi (IT) når som helst før studiestart.
- RADIOTERAPI: Strålebehandling (ikke-palliativ) innen 21 dager før første dose medikament. Palliativ stråling de siste 21 dagene er tillatt.
HEMATOPOIETISK STAMCELLE TRANSPLANTASJON:
- Autolog HSCT innen 2 måneder før den første studiemedikamentdosen.
- Allogen HSCT innen 3 måneder før den første studiemedikamentdosen.
- IMMUNOTERAPI: Minst 42 dager må ha gått etter fullføring av alle andre typer immunterapi enn monoklonale antistoffer (f. CAR-T terapi)
- MONOKLONALE ANTISTOFFER OG UNDERSØKELSESMIDLER: Minst 21 dager eller 5 ganger halveringstiden (den som er kortest) fra tidligere behandling med monoklonale antistoffer eller et hvilket som helst undersøkelseslegemiddel som undersøkes, må ha gått før det første studiemedikamentet.
- KIRURGI: Større operasjon innen 21 dager etter første dose. Gastrostomi, ventrikulo-peritoneal shunt, endoskopisk ventrikulostomi, tumorbiopsi og innsetting av sentrale venetilgangsenheter regnes ikke som større kirurgi.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
---|---|
Eksperimentell: delstudie A - Epigenetisk tilnærming
Decitabin / Venetoclax og Navitoclax. Hver syklus varer i 28 dager. Syklus 1: Decitabin gis 10 mg/m2 intravenøst, en gang daglig i 5 påfølgende dager (dag 1 - 5), venetoclax 400 mg ekvivalent dose for voksne, en gang daglig, dag 1 - dag 28 oralt, med en opptrappingsdose på dag 1 og navitoclax en gang daglig, dag 3 - 28 oralt avhengig av pasientens vekt (dosenivå 1). Syklus 2: Decitabin gis 10 mg/m2 intravenøst, en gang daglig i 5 påfølgende dager (dag 1 - 5), venetoclax 400 mg ekvivalent dose for voksne, en gang daglig, dag 1 - dag 28 oralt og navitoclax en gang daglig, dag 1 - 28 oralt avhengig av pasientens vekt (dosenivå 1). Pasienter i dosenivå 2: vil få decitabin 20 mg/m2 intravenøst én gang daglig i 5 påfølgende dager (dag 1 - 5). Pasienter i dosenivå -1: vil få venetoclax 200 mg ekvivalent dose for voksne en gang daglig, dag 1 - dag 28 oralt. Alle pasienter får alderstilpasset intratekal kjemoterapi. |
intravenøs
muntlig
muntlig
IT: Metotreksat +/- prednison/hydrokortison/cytarabin i henhold til graden av sentralnervepåvirkning
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Fase I: Maksimal tolerert dose (MTD) / Anbefalt fase 2-dose (RP2D)
Tidsramme: 3 år
|
Definert som det høyeste dosenivået som ble testet der 0/6 eller 1/6 pasienter opplever dosebegrensende toksisitet (DLT) i løpet av kurs 1 med minst 2 pasienter som opplever DLT ved neste høyere dose.
|
3 år
|
Fase II: Beste samlede svarfrekvens (ORR)
Tidsramme: 6 år
|
For pasienter med leukemi: CR- og MRD-respons etter 1 behandlingssyklus. Dette inkluderer bestemmelse av CR, CRp, CRi og minimal restsykdom (MRD) negativitetsrate hos pasienter som lider av åpenlyst morfologisk tilbakefall av T-ALL ved registreringstidspunktet (morfologisk sykdom (M2/M3)), og MRD negativitetsraten i de som kom inn med høye MRD-nivåer, men i morfologisk CR. Disse resultatene vil sammen presenteres som et sammensatt endepunkt Overall Response Rate (ORR). MRD-negativitet vil bli definert som ≤1x10-4 som generert av flerparameter flowcytometri. For pasienter med lymfom: Respons hos LBL-pasienter er definert som CR, PR, mindre respons (MR) som definert i internasjonale pediatriske NHL-responskriterier. Ved benmargspåvirkning vil MRD bli tatt i betraktning. |
6 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Total overlevelse (OS)
Tidsramme: 7 år
|
Definert som tid fra C1D1 til død uansett årsak.
|
7 år
|
Kumulativ forekomst av tilbakefall (CIR)
Tidsramme: 7 år
|
Estimat av risikoen for at en pasient vil utvikle tilbakefall over en spesifisert tidsperiode.
|
7 år
|
Rate av dosebegrensende toksisiteter (DLT)
Tidsramme: 7 år
|
Antall deltakere med dosebegrensende toksisiteter (DLT)
|
7 år
|
Begivenhetsfri overlevelse (EFS)
Tidsramme: 7 år
|
Definert som tid fra C1D1 til den første hendelsen (påfølgende tilbakefall etter CR (inkludert molekylært gjenopptreden), død uansett årsak, manglende remisjon (CR, CRp eller CRi), eller sekundær malignitet).
|
7 år
|
Antall pasienter som fortsetter til hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) etter den eksperimentelle behandlingen.
Tidsramme: 7 år
|
Frekvensen for de som fortsetter til påfølgende allogen HSCT
|
7 år
|
Kumulativ total svarfrekvens (ORR)
Tidsramme: 7 år
|
Definert som CR-, CRp-, CRi- og MRD-negativitetsratene etter mer enn 1 behandlingssyklus
|
7 år
|
Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax)
Tidsramme: 6 år
|
Estimering av decitabin, venetoclax og navitoclax Cmax
|
6 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Studiestol: Michel Zwaan, Prof. Dr., Princess Maxima Center for pediatric oncology
- Hovedetterforsker: Andrej Lissat, MD, PhD, Charité
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Forventet)
Primær fullføring (Forventet)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Sykdommer i immunsystemet
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Lymfoproliferative lidelser
- Lymfesykdommer
- Immunproliferative lidelser
- Neoplasmer etter nettsted
- Sykdomsattributter
- Hematologiske sykdommer
- Lymfom
- Hematologiske neoplasmer
- Leukemi
- Tilbakefall
- Lymfom, Non-Hodgkin
- Forløpercelle lymfoblastisk leukemi-lymfom
- Leukemi, lymfoid
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhemmere
- Antimetabolitter, antineoplastisk
- Antimetabolitter
- Antineoplastiske midler
- Decitabin
- Venetoclax
- Navitoclax
Andre studie-ID-numre
- 2022-501865-29-00
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
CSRer vil også bli gitt på slutten av spesifikke underprotokoller eller spesifikke faser av en underprotokoll, og når det er nødvendig for regulatoriske formål.
Eksempler på generering av "primære CSRer" kan omfatte:
Etter siste pasient siste besøk (LPLV) i en studie med ORR som endepunkt. Etter at RP2D bestemmes i en fase I del av en gitt underprotokoll Etter at oppfølgingen av en spesifikk underprotokoll er fullført.
Tilgangskriterier for IPD-deling
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- CSR
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på Akutt lymfatisk leukemi, i tilbakefall
-
PX BiosolutionsFullførtLivmorhalskreft | Akutt myeloid leukemi | Kronisk myeloid leukemi | Serøst adenokarsinom på eggstokkene | Udifferensiert karsinom i eggstokkene | Cervikal intraepitelial neoplasi, grad 3Australia
Kliniske studier på Decitabin
-
Otsuka Beijing Research InstituteRekrutteringMyelodysplastiske syndromerKina
-
Astex Pharmaceuticals, Inc.FullførtAkutt myeloid leukemi | Myelodysplastiske syndromer | Kronisk myelomonocytisk leukemiForente stater, Canada, Spania, Ungarn, Østerrike, Tsjekkia, Frankrike, Tyskland, Italia, Storbritannia
-
Chinese PLA General HospitalRekrutteringHodgkin lymfom | Anti-PD-1 antistoff resistentKina
-
Shandong UniversityUkjentMyelodysplastiske syndromerKina
-
Eisai Inc.AvsluttetMyelodysplastiske syndromerForente stater
-
Astex Pharmaceuticals, Inc.RekrutteringAkutt myeloid leukemi | Myelodysplastiske syndromerSpania, Polen, Bulgaria, Litauen, Slovakia, Romania
-
Xian-Janssen Pharmaceutical Ltd.FullførtMyelodysplastisk syndromKina
-
Astex Pharmaceuticals, Inc.Aktiv, ikke rekrutterendeMyelodysplastiske syndromerSpania, Forente stater, Belgia, Canada, Tyskland, Italia
-
Astex Pharmaceuticals, Inc.RekrutteringAkutt myeloid leukemi | Myelodysplastiske syndromerSpania, Polen, Bulgaria, Litauen, Slovakia, Romania
-
Roswell Park Cancer InstituteNational Comprehensive Cancer NetworkRekrutteringKastrasjonsresistent prostatakarsinom | Stage IV prostatakreft AJCC v8 | Stage IVA prostatakreft AJCC v8 | Stage IVB prostatakreft AJCC v8Forente stater