HEM-iSMART-A : Décitabine/Vénétoclax et Navitoclax chez les patients pédiatriques atteints d'hémopathies malignes récidivantes ou réfractaires (HEM-iSMART A)

Critère d'intégration:

1. Enfants entre 4 ans et 18 ans au moment du premier diagnostic et moins de 21 ans au moment de l'inclusion. Les enfants doivent avoir un poids corporel ≥ 20 kg.
2. Indice de performance : indice de performance de Karnofsky (pour les patients > 12 ans) ou score de Lansky Play (pour les patients ≤ 12 ans) ≥ 50 % (annexe I).
3. Consentement éclairé écrit des parents / représentant légal, du patient et consentement approprié à l'âge avant que toute procédure de dépistage spécifique à l'étude ne soit menée, conformément aux directives locales, régionales ou nationales.
4. Pour tous les médicaments oraux, les patients doivent être capables d'avaler confortablement les gélules (sauf pour ceux pour lesquels une solution buvable est disponible ou pour lesquels la dissolution des comprimés est autorisée sur la base de la brochure de l'investigateur (IB) ; l'administration par sonde nasogastrique ou de gastrostomie n'est autorisée que si elle est indiquée).
5. Les patients doivent avoir eu un profilage moléculaire avancé et une analyse par cytométrie en flux de leur maladie récurrente ou réfractaire à un moment donné avant la première inclusion dans cet essai (voir la section 9.1 de ce protocole pour une description détaillée des diagnostics moléculaires requis). Le profilage de la réponse aux médicaments et la méthylation sont fortement recommandés mais pas obligatoires. Les patients présentant un profil moléculaire avancé au moment du diagnostic peuvent être autorisés à être inclus après discussion avec le promoteur.

6. Fonction organique adéquate :

   • FONCTION RÉNALE ET HÉPATIQUE (Évaluée dans les 48 heures précédant C1D1) :

     • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge ou clairance de la créatinine calculée selon la formule de Schwartz ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique ≥ 60 mL/min/1,73 m2.
     • Bilirubine directe ≤ 2 x LSN (≤ 3,0 × LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert).
     • Alanine aminotransférase (ALT)/transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) ≤ 5 x LSN ; AST/transaminase glutamique oxaloacétique sérique/SGOT ≤ 5 x LSN. Remarque : Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique lié à la maladie sous-jacente peuvent être éligibles même s'ils ne remplissent pas les valeurs susmentionnées pour les transaminases hépatiques. Dans ces cas, les patients doivent être discutés avec le promoteur pour confirmer l'admissibilité.

   • FONCTION CARDIAQUE :

     • Fraction de raccourcissement (SF) > 29 % (> 35 % pour les enfants de < 3 ans) et/ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % au départ, déterminée par échocardiographie ou MUGA.
     • Absence d'allongement de l'intervalle QTcF (l'allongement de l'intervalle QTc est défini comme > 450 msec sur l'ECG initial, en utilisant la correction de Friedericia), ou autre arythmie ventriculaire ou auriculaire cliniquement significative.

Critère d'exclusion:

1. Grossesse ou test de grossesse positif (urine ou sérum) chez les femmes en âge de procréer. Le test de grossesse doit être effectué dans les 7 jours précédant C1D1.
2. Participants sexuellement actifs ne souhaitant pas utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (indice de Pearl <1) telle que définie dans le CTFG HMA 2020 (annexe II) pendant la participation à l'essai et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement antileucémique.
3. Allaitement maternel.
4. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments oraux (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées, vomissements, diarrhée ou syndrome de malabsorption non contrôlés) en cas de PMI orales.
5. Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie aux médicaments à l'étude, ou à des médicaments chimiquement liés au traitement à l'étude ou à des excipients qui contre-indiquent leur participation, y compris les chimiothérapies conventionnelles (c. cytarabine et cyclophosphamide le cas échéant, agents intrathécaux) et corticoïdes.
6. Hépatite virale active connue ou infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou toute autre infection non contrôlée.
7. Maladie concomitante sévère ne permettant pas un traitement selon le protocole à la discrétion de l'investigateur.
8. Sujets refusant ou incapables de se conformer aux procédures d'étude.
9. Les patients qui ont déjà reçu de la décitabine ne peuvent pas participer.
10. Les patients qui ont déjà reçu du vénétoclax ou du navitoclax séparément peuvent être éligibles pour cette sous-étude.
11. Patients ayant consommé du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville (y compris de la marmelade contenant des oranges de Séville) ou des caramboles dans les 72 heures précédant la première dose du médicament à l'étude
12. Patients ayant reçu des inhibiteurs/inducteurs puissants et modérés du CYP3A4 dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude (voir également l'annexe VI du protocole principal).
13. Utilisation actuelle d'un médicament interdit ou d'une préparation à base de plantes ou nécessitant l'un de ces médicaments pendant l'étude. Voir la section 7, l'annexe III et/ou les détails. En général, les inhibiteurs du CYP3A4/inhibiteurs de la Pgp, les inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 ou les médicaments induisant des modifications de l'intervalle QTc (allongement de l'intervalle QT ou induisant des torsades de points) ne sont pas autorisés.
14. Toxicité non résolue supérieure à NCI CTCAE v 5.0 ≥ grade 2 d'un traitement anticancéreux antérieur, y compris une intervention chirurgicale majeure, à l'exception de ceux qui, de l'avis de l'investigateur, ne sont pas cliniquement pertinents compte tenu du profil de sécurité/toxicité connu du traitement à l'étude (par exemple, alopécie et/ou neuropathie périphérique liée à une chimiothérapie à base de platine ou d'alcaloïdes de la pervenche) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
15. Maladie aiguë active du greffon contre l'hôte (GvHD) de tout grade ou GvHD chronique de grade 2 ou plus. Les patients recevant un agent pour traiter ou prévenir la GvHD après une greffe de moelle osseuse ne sont pas éligibles pour cet essai.
16. Immunosuppression reçue après GCSH allogénique dans un délai d'un mois après l'entrée dans l'étude.

17. Périodes de sevrage des médicaments antérieurs :

    1. CHIMIOTHÉRAPIE : Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement cytotoxique, à l'exception de l'hydroxyurée, de la 6-mercaptopurine, du méthotrexate oral et des stéroïdes qui sont autorisés jusqu'à 48 heures avant le début du protocole thérapeutique. Les patients peuvent avoir reçu une thérapie intrathécale (TI) à tout moment avant l'entrée dans l'étude.
    2. RADIOTHÉRAPIE : Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant la première dose du médicament. La radiothérapie palliative au cours des 21 derniers jours est autorisée.

    3. GREFFE DE CELLULES SOUCHES HÉMATOPOÏÉTIQUES :

       • GCSH autologue dans les 2 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
       • GCSH allogénique dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
    4. IMMUNOTHÉRAPIE : Au moins 42 jours doivent s'être écoulés après la fin de tout type d'immunothérapie autre que les anticorps monoclonaux (par ex. thérapie CAR-T)
    5. ANTICORPS MONOCLONAUX ET MÉDICAMENTS À L'ÉTUDE : Au moins 21 jours ou 5 fois la demi-vie (selon la plus courte) d'un traitement antérieur avec des anticorps monoclonaux ou tout médicament expérimental à l'étude doit s'être écoulé avant le premier médicament à l'étude.
    6. CHIRURGIE : Chirurgie majeure dans les 21 jours suivant la première dose. La gastrostomie, le shunt ventriculo-péritonéal, la ventriculostomie endoscopique, la biopsie tumorale et l'insertion de dispositifs d'accès veineux central ne sont pas considérés comme des interventions chirurgicales majeures.