HEM-iSMART-A: Decitabin/Venetoclax och Navitoclax hos pediatriska patienter med återfall eller refraktär hematologiska maligniteter (HEM-iSMART A)

Inklusionskriterier:

1. Barn mellan 4 år och 18 år vid tidpunkten för första diagnosen och mindre än 21 år vid tidpunkten för inkluderingen. Barn måste ha en kroppsvikt ≥ 20 kg.
2. Prestationsstatus: Karnofsky prestationsstatus (för patienter >12 år) eller Lansky Play-poäng (för patienter ≤12 år) ≥ 50 % (bilaga I).
3. Skriftligt informerat samtycke från föräldrar/juridisk representant, patient och åldersanpassat samtycke innan några studiespecifika screeningprocedurer utförs, enligt lokala, regionala eller nationella riktlinjer.
4. För alla orala mediciner måste patienter bekvämt kunna svälja kapslar (förutom de för vilka en oral lösning finns tillgänglig eller upplösning av tabletter är tillåten baserat på utredarbroschyren (IB); administrering av nasogastrisk eller gastrostomisk sond är endast tillåten om så är indicerat).
5. Patienterna måste ha genomgått avancerad molekylär profilering och flödescytometrisk analys av sin återkommande eller refraktära sjukdom vid en tidpunkt före den första inkluderingen i denna studie (se avsnitt 9.1 i detta protokoll för en detaljerad beskrivning av den molekylära diagnostik som krävs). Läkemedelssvarsprofilering och metylering rekommenderas starkt men inte obligatoriskt. Patienter med avancerad molekylär profilering vid diagnos kan tillåtas inkluderas efter diskussion med sponsorn.

6. Tillräcklig organfunktion:

   • NJÖR- OCH LEVERFUNKTION (Utvärderad inom 48 timmar före C1D1):

     • Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder eller beräknat kreatininclearance enligt Schwartz formel eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet ≥ 60 mL/min/1,73 m2.
     • Direkt bilirubin ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 × ULN för patienter med Gilberts syndrom).
     • Alaninaminotransferas (ALT)/serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas (SGPT) ≤ 5 x ULN; ASAT/serumglutaminsyra-oxaloättiksyratransaminas/SGOT ≤ 5 x ULN. Obs: Patienter med nedsatt leverfunktion relaterad till den underliggande sjukdomen kan vara berättigade även om de inte uppfyller de ovannämnda värdena för levertransaminaser. I dessa fall måste patienter diskuteras med sponsorn för att bekräfta valbarheten.

   • HJÄRTFUNKTION:

     • Förkortningsfraktion (SF) >29 % (>35 % för barn < 3 år) och/eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % vid baslinjen, bestämt med ekokardiografi eller MUGA.
     • Frånvaro av QTcF-förlängning (QTc-förlängning definieras som >450 msek på baslinje-EKG, med Friedericia-korrigering), eller annan kliniskt signifikant ventrikulär eller förmaksarytmi.

Exklusions kriterier:

1. Graviditet eller positivt graviditetstest (urin eller serum) hos kvinnor i fertil ålder. Graviditetstest måste utföras inom 7 dagar före C1D1.
2. Sexuellt aktiva deltagare som inte är villiga att använda högeffektiv preventivmetod (pärlindex <1) enligt definitionen i CTFG HMA 2020 (bilaga II) under deltagande i försöket och fram till 6 månader efter avslutad antileukemibehandling.
3. Amning.
4. Försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra läkemedelsabsorptionen av orala läkemedel (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré eller malabsorptionssyndrom) vid orala IMPs.
5. Har en känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot studieläkemedlen, eller läkemedel som är kemiskt relaterade till studiebehandlingen eller hjälpämnen som kontraindikerar deras deltagande, inklusive konventionella kemoterapeutika (d.v.s. cytarabin och cyklofosfamid i tillämpliga fall, intratekala medel) och kortikoider.
6. Känd aktiv viral hepatit eller känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller någon annan okontrollerad infektion.
7. Allvarlig samtidig sjukdom som inte tillåter behandling enligt protokollet efter utredarens gottfinnande.
8. Försökspersoner som inte vill eller kan följa studieprocedurerna.
9. Patienter som tidigare fått decitabin kan inte delta.
10. Patienter som tidigare fått venetoclax eller navitoclax separat kan komma i fråga för denna delstudie.
11. Patienter som har konsumerat grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla apelsiner) eller starfruit inom 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet
12. Patienter som har fått starka och måttliga CYP3A4-hämmare/inducerare inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet (se även Appendix VI i Master Protocol).
13. Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel eller örtpreparat eller kräver någon av dessa mediciner under studien. Se avsnitt 7, bilaga III och eller detaljer. I allmänhet är CYP3A4-hämmare/Pgp-hämmare, måttliga eller starka inducerare av CYP3A4 eller läkemedel som inducerar QTc-förändringar (förlängning av QT-intervallet eller inducerar Torsade de Points) inte tillåtna.
14. Olöst toxicitet större än NCI CTCAE v 5.0 ≥ grad 2 från tidigare anti-cancerterapi, inklusive större operationer, förutom de som enligt utredaren inte är kliniskt relevanta med tanke på den kända säkerhets-/toxicitetsprofilen för studiebehandlingen (t.ex. alopeci) och/eller perifer neuropati relaterad till platina- eller vinca-alkaloidbaserad kemoterapi) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
15. Aktiv akut graft-mot-värdsjukdom (GvHD) av valfri grad eller kronisk GvHD av grad 2 eller högre. Patienter som får något medel för att behandla eller förebygga GvHD efter benmärgstransplantation är inte berättigade till denna studie.
16. Fick immunsuppression efter allogen HSCT inom en månad efter att studien påbörjats.

17. Uttvättningsperioder av tidigare medicinering:

    1. KEMOTERAPI: Minst 7 dagar måste ha förflutit efter avslutad cytotoxisk behandling, med undantag för hydroxiurea, 6-merkaptopurin, oral metotrexat och steroider som är tillåtna fram till 48 timmar innan protokollbehandlingen påbörjas. Patienter kan ha fått intratekal terapi (IT) när som helst innan studiestarten.
    2. RADIOTERAPI: Strålbehandling (icke-palliativ) inom 21 dagar före den första dosen av läkemedel. Palliativ strålning under de senaste 21 dagarna är tillåten.

    3. HEMATOPOIETISK STAMCELLTRANSPLANTATION:

       • Autolog HSCT inom 2 månader före den första studieläkemedelsdosen.
       • Allogen HSCT inom 3 månader före den första studieläkemedelsdosen.
    4. IMMUNOTERAPI: Minst 42 dagar måste ha förflutit efter att någon annan typ av immunterapi än monoklonala antikroppar avslutats (t. CAR-T-terapi)
    5. MONOKLONALA ANTIKROPPAR OCH UNDERSÖKNINGSLÄKEMEDEL: Minst 21 dagar eller 5 gånger halveringstiden (beroende på vilket som är kortast) från tidigare behandling med monoklonala antikroppar eller något undersökningsläkemedel som undersöks måste ha förflutit före det första studieläkemedlet.
    6. OPERATION: Stor operation inom 21 dagar efter den första dosen. Gastrostomi, ventrikulo-peritoneal shunt, endoskopisk ventrikulostomi, tumörbiopsi och införande av centrala venösa accessanordningar anses inte vara större operationer.