HEM-iSMART-A: Decitabin / Venetoclax a Navitoclax u dětských pacientů s recidivujícími nebo refrakterními hematologickými malignitami (HEM-iSMART A)

Kritéria pro zařazení:

1. Děti ve věku od 4 do 18 let v době první diagnózy a do 21 let v době zařazení. Děti musí mít tělesnou hmotnost ≥ 20 kg.
2. Výkonnostní stav: Karnofského výkonnostní stav (pro pacienty >12 let) nebo Lansky Play skóre (pro pacienty ≤12 let) ≥ 50 % (příloha I).
3. Písemný informovaný souhlas rodičů/zákonného zástupce, pacienta a souhlas odpovídající věku před provedením jakýchkoliv screeningových postupů specifických pro studii v souladu s místními, regionálními nebo národními směrnicemi.
4. U všech perorálních léků musí být pacienti schopni pohodlně polykat tobolky (kromě těch, pro které je k dispozici perorální roztok nebo je povoleno rozpouštění tablet na základě brožury pro zkoušejícího (IB); podávání nazogastrickou nebo gastrostomickou sondou je povoleno pouze v indikovaných případech).
5. Pacienti museli mít pokročilé molekulární profilování a průtokovou cytometrickou analýzu jejich rekurentního nebo refrakterního onemocnění v časovém bodě před prvním zařazením do této studie (podrobný popis požadované molekulární diagnostiky viz část 9.1 tohoto protokolu). Profilování lékové odezvy a metylace je vysoce doporučeno, ale není povinné. Pacienti s pokročilým molekulárním profilováním při diagnóze mohou být zahrnuti po diskusi se sponzorem.

6. Přiměřená funkce orgánů:

   • FUNKCE LEDVIN A JATER (Posouzeno do 48 hodin před C1D1):

     • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk nebo vypočtená clearance kreatininu podle Schwartzova vzorce nebo rychlost radioizotopové glomerulární filtrace ≥ 60 ml/min/1,73 m2.
     • Přímý bilirubin ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 × ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem).
     • alaninaminotransferáza (ALT)/sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGPT) ≤ 5 x ULN; AST/sérová glutamát-oxalooctová transamináza/SGOT ≤ 5 x ULN. Poznámka: Pacienti s jaterní dysfunkcí související se základním onemocněním mohou být způsobilí, i když nesplňují výše uvedené hodnoty jaterních transamináz. V těchto případech je třeba pacienty projednat se sponzorem, aby se potvrdila způsobilost.

   • SRDEČNÍ FUNKCE:

     • Zkrácení frakce (SF) > 29 % (> 35 % pro děti < 3 roky) a/nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % na začátku, jak bylo stanoveno echokardiografií nebo MUGA.
     • Absence prodloužení QTcF (prodloužení QTc je definováno jako >450 ms na základním EKG, s použitím korekce Friedericia) nebo jiné klinicky významné komorové nebo síňové arytmie.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotenství nebo pozitivní těhotenský test (moč nebo sérum) u žen ve fertilním věku. Těhotenský test musí být proveden do 7 dnů před C1D1.
2. Sexuálně aktivní účastníci, kteří nejsou ochotni používat vysoce účinnou antikoncepční metodu (perlový index <1), jak je definováno v CTFG HMA 2020 (Příloha II) během účasti ve studii a do 6 měsíců po ukončení antileukemické terapie.
3. Kojení.
4. Poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálních léčiv (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem nebo malabsorpční syndrom) v případě perorálních IMP.
5. Mít známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na studované léky nebo léky chemicky související se studovanou léčbou nebo pomocné látky, které kontraindikují jejich účast, včetně konvenčních chemoterapeutik (tj. cytarabin a případně cyklofosfamid, intratekální přípravky) a kortikoidy.
6. Známá aktivní virová hepatitida nebo známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo jakákoli jiná nekontrolovaná infekce.
7. Těžké doprovodné onemocnění, které neumožňuje léčbu podle protokolu dle uvážení zkoušejícího.
8. Subjekty neochotné nebo neschopné dodržovat studijní postupy.
9. Pacienti, kteří již dříve dostávali decitabin, se nemohou zúčastnit.
10. Pacienti, kteří dříve dostávali venetoklax nebo navitoclax samostatně, mohou být způsobilí pro tuto dílčí studii.
11. Pacienti, kteří konzumovali grapefruit, grapefruitové produkty, sevillské pomeranče (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče) nebo starfruit během 72 hodin před první dávkou studovaného léku
12. Pacienti, kteří dostávali silné a středně silné inhibitory/induktory CYP3A4 během 7 dnů před první dávkou studovaného léku (viz také Příloha VI hlavního protokolu).
13. Současné užívání zakázaného léku nebo rostlinného přípravku nebo vyžaduje některý z těchto léků během studie. Viz oddíl 7, dodatek III nebo podrobnosti. Obecně nejsou povoleny inhibitory CYP3A4/inhibitory Pgp, středně silné nebo silné induktory CYP3A4 nebo léky vyvolávající změny QTc (prodlužování QT intervalu nebo indukující torsade de Points).
14. Nevyřešená toxicita vyšší než NCI CTCAE v 5,0 ≥ stupeň 2 z předchozí protinádorové léčby, včetně velkého chirurgického zákroku, s výjimkou těch, které podle názoru zkoušejícího nejsou klinicky relevantní vzhledem ke známému profilu bezpečnosti/toxicity studijní léčby (např. alopecie a/nebo periferní neuropatie související s chemoterapií na bázi platiny nebo alkaloidů vinca) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
15. Aktivní akutní reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) jakéhokoli stupně nebo chronická GvHD stupně 2 nebo vyšší. Pacienti, kteří dostávají jakékoli činidlo k léčbě nebo prevenci GvHD po transplantaci kostní dřeně, nejsou způsobilí pro tuto studii.
16. Došlo k imunosupresi po alogenní HSCT během jednoho měsíce od vstupu do studie.

17. Období vymytí předchozí medikace:

    1. CHEMOTERAPIE: Od ukončení cytotoxické terapie musí uplynout alespoň 7 dní, s výjimkou hydroxymočoviny, 6-merkaptopurinu, perorálního metotrexátu a steroidů, které jsou povoleny až 48 hodin před zahájením protokolární terapie. Pacienti mohli dostat intratekální terapii (IT) kdykoli před vstupem do studie.
    2. RADIOTERAPIE: Radioterapie (nepaliativní) během 21 dnů před první dávkou léku. Paliativní záření v posledních 21 dnech je povoleno.

    3. TRANSPLANTACE HEMATOPOETICKÝCH KMENOVÝCH BUNĚK:

       • Autologní HSCT během 2 měsíců před první dávkou studovaného léku.
       • Alogenní HSCT během 3 měsíců před první dávkou studovaného léku.
    4. IMUNOTERAPIE: Po dokončení jakéhokoli typu imunoterapie kromě monoklonálních protilátek musí uplynout alespoň 42 dní (např. terapie CAR-T)
    5. MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY A VYŠETŘOVACÍ LÉKY: Před prvním studovaným lékem musí uplynout alespoň 21 dní nebo 5násobek poločasu (podle toho, co je kratší) od předchozí léčby monoklonálními protilátkami nebo jakýmkoli zkoumaným léčivem.
    6. CHIRURGIE: Velký chirurgický zákrok do 21 dnů po první dávce. Gastrostomie, ventrikulo-peritoneální zkrat, endoskopická ventrikulostomie, biopsie tumoru a zavedení zařízení pro centrální žilní přístup nejsou považovány za velký chirurgický výkon.