HEM-iSMART-A: Decitabina / Venetoclax e Navitoclax in pazienti pediatrici con neoplasie ematologiche recidivanti o refrattarie (HEM-iSMART A)

Criterio di inclusione:

1. Bambini di età compresa tra 4 e 18 anni al momento della prima diagnosi e meno di 21 anni al momento dell'inclusione. I bambini devono avere un peso corporeo ≥ 20 kg.
2. Performance status: Karnofsky performance status (per pazienti di età >12 anni) o Lansky Play score (per pazienti di età ≤12 anni) ≥ 50% (Appendice I).
3. Consenso informato scritto da parte dei genitori/rappresentante legale, paziente e consenso appropriato all'età prima che venga condotta qualsiasi procedura di screening specifica dello studio, secondo le linee guida locali, regionali o nazionali.
4. Per tutti i farmaci orali i pazienti devono essere in grado di deglutire comodamente le capsule (ad eccezione di quelli per i quali è disponibile una soluzione orale o è consentito lo scioglimento delle compresse in base al depliant dello sperimentatore (IB); la somministrazione tramite sondino nasogastrico o gastrostomico è consentita solo se indicato).
5. I pazienti devono aver avuto una profilazione molecolare avanzata e un'analisi citometrica a flusso della loro malattia ricorrente o refrattaria in un momento prima della prima inclusione in questo studio (vedere la sezione 9.1 di questo protocollo per una descrizione dettagliata della diagnostica molecolare richiesta). La profilazione e la metilazione della risposta ai farmaci è altamente raccomandata ma non obbligatoria. I pazienti con profilo molecolare avanzato alla diagnosi possono essere ammessi dopo discussione con lo sponsor.

6. Adeguata funzione degli organi:

   • FUNZIONE RENALE ED EPATICA (Valutata entro 48 ore prima di C1D1):

     • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età o clearance della creatinina calcolata secondo la formula di Schwartz o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo ≥ 60 mL/min/1,73 m2.
     • Bilirubina diretta ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 × ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert).
     • Alanina aminotransferasi (ALT)/transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT) ≤ 5 x ULN; AST/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica/SGOT ≤ 5 x ULN. Nota: i pazienti con disfunzione epatica correlata alla malattia sottostante possono essere eleggibili anche se non soddisfano i suddetti valori per le transaminasi epatiche. In questi casi, i pazienti devono essere discussi con lo sponsor per confermare l'idoneità.

   • FUNZIONE CARDIACA:

     • Frazione di accorciamento (SF) >29% (>35% per bambini < 3 anni) e/o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% al basale, come determinato mediante ecocardiografia o MUGA.
     • Assenza di prolungamento dell'intervallo QTcF (il prolungamento dell'intervallo QTc è definito come >450 msec sull'ECG basale, utilizzando la correzione di Friedericia) o altra aritmia ventricolare o atriale clinicamente significativa.

Criteri di esclusione:

1. Gravidanza o test di gravidanza positivo (urina o siero) nelle donne in età fertile. Il test di gravidanza deve essere eseguito entro 7 giorni prima di C1D1.
2. Partecipanti sessualmente attivi non disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (indice di perla <1) come definito in CTFG HMA 2020 (Appendice II) durante la partecipazione allo studio e fino a 6 mesi dopo la fine della terapia antileucemica.
3. Allattamento al seno.
4. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci per via orale (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea o sindrome da malassorbimento) in caso di IMP orali.
5. Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci in studio, o farmaci chimicamente correlati al trattamento in studio o agli eccipienti che controindicano la loro partecipazione, inclusi i chemioterapici convenzionali (ad es. citarabina e ciclofosfamide quando applicabile, agenti intratecali) e corticoidi.
6. Epatite virale attiva nota o infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o qualsiasi altra infezione incontrollata.
7. Grave malattia concomitante che non consente il trattamento secondo il protocollo a discrezione dello sperimentatore.
8. - Soggetti che non vogliono o non sono in grado di rispettare le procedure dello studio.
9. I pazienti che hanno ricevuto in precedenza decitabina non possono partecipare.
10. I pazienti che hanno ricevuto in precedenza venetoclax o navitoclax separatamente possono essere eleggibili per questo sottostudio.
11. Pazienti che hanno consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o carambola nelle 72 ore precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio
12. Pazienti che hanno ricevuto inibitori/induttori forti e moderati del CYP3A4 entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (vedere anche l'Appendice VI del Protocollo principale).
13. L'uso corrente di un farmaco proibito o di una preparazione a base di erbe o richiede uno qualsiasi di questi farmaci durante lo studio. Vedere Sezione 7, Appendice III e/o dettagli. In generale, non sono consentiti inibitori del CYP3A4/inibitori della Pgp, induttori moderati o forti del CYP3A4 o farmaci che inducono alterazioni dell'intervallo QTc (prolungamento dell'intervallo QT o induzione di Torsioni di punti).
14. Tossicità irrisolta superiore a NCI CTCAE v 5.0 ≥ grado 2 da precedente terapia antitumorale, inclusa la chirurgia maggiore, ad eccezione di quelli che, a parere dello sperimentatore, non sono clinicamente rilevanti dato il noto profilo di sicurezza/tossicità del trattamento in studio (ad esempio, alopecia e/o neuropatia periferica correlata alla chemioterapia a base di platino o alcaloidi della vinca) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
15. Malattia acuta del trapianto contro l'ospite (GvHD) attiva di qualsiasi grado o GvHD cronica di grado 2 o superiore. I pazienti che ricevono qualsiasi agente per trattare o prevenire il trapianto di midollo osseo post GvHD non sono idonei per questo studio.
16. - Ricevuto immunosoppressione post trapianto allogenico entro un mese dall'ingresso nello studio.

17. Periodi di wash-out di farmaci precedenti:

    1. CHEMIOTERAPIA: devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia citotossica, ad eccezione di idrossiurea, 6-mercaptopurina, metotrexato orale e steroidi che sono consentiti fino a 48 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo. I pazienti possono aver ricevuto terapia intratecale (IT) in qualsiasi momento prima dell'ingresso nello studio.
    2. RADIOTERAPIA: Radioterapia (non palliativa) nei 21 giorni precedenti la prima dose di farmaco. È consentita la radiazione palliativa negli ultimi 21 giorni.

    3. TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE:

       • HSCT autologo entro 2 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
       • HSCT allogenico entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
    4. IMMUNOTERAPIA: devono essere trascorsi almeno 42 giorni dal completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia diversa dagli anticorpi monoclonali (ad es. Terapia CAR-T)
    5. ANTICORPI MONOCLONALI E FARMACI SPERIMENTALI: Devono essere trascorsi almeno 21 giorni o 5 volte l'emivita (a seconda di quale dei due è più breve) dal precedente trattamento con anticorpi monoclonali o qualsiasi farmaco sperimentale in esame prima del primo farmaco in studio.
    6. CHIRURGIA: intervento chirurgico maggiore entro 21 giorni dalla prima dose. La gastrostomia, lo shunt ventricolo-peritoneale, la ventricolostomia endoscopica, la biopsia del tumore e l'inserimento di dispositivi di accesso venoso centrale non sono considerati interventi di chirurgia maggiore.