辅助生殖技术后子痫前期高危人群 (HEART)
该项目的总体目标是阐明辅助生殖技术 (ART) 后高危患者（PCOS 患者和卵母细胞受体）的 PE 发病机制，以在 ART 后个性化产前护理，并确定新的 PE 预防方案的潜在目标，以降低发病率/这种病理引起的死亡。 更具体地说，提出了以下目标/工作包 (WP)：
- WP1 - 先入为主：确定与 ART 患者 PE 风险增加相关的先入为主的母体特征 (1a) 并调查怀孕前子宫内膜的潜在作用 (1b)。
- WP2 - 妊娠期间：评估胎儿医学基金会 (FMF) 在选定的高危人群中进行的妊娠早期 PE 筛查，以探索在这一特定背景下的临床益处 (2a) 并研究妊娠期间参数与 PE 发育后的关联-艺术。
- WP3 - 分娩时：确定与 PE post-ART 相关的胎盘分子通路。
研究概览
地位
条件
详细说明
背景：
先兆子痫 (PE) 是一种多系统综合征，发生在 4-5% 的孕妇中。 它的定义是妊娠 20 周后出现新发高血压 (HT)，并伴有以下情况之一：蛋白尿、母体器官功能障碍和/或子宫胎盘功能不全。 该综合症的恶性循环最终可能导致危及母婴生命的并发症，而如今，唯一的治愈方法是引产。 此外，除了疾病急性期的问题外，经历过 PE 的女性终生患心血管疾病 (CVD) 和慢性肾病的风险增加，而儿童则承担早产的后果，并且通常子宫内生长受限后，似乎也更容易在以后的生活中患上糖尿病、HT 和 CVD 等代谢紊乱。 包括我自己的研究小组发布的数据在内的研究表明，接受辅助生殖技术 (ART) 的不孕不育患者发生 PE 的风险增加了一倍多，发生率在 8-12% 之间。
ART 包括体外受精 (IVF) 和胞浆内单精子注射 (ICSI)，使用自体或异体配子，然后进行新鲜或冷冻胚胎移植。 该人群中 PE 风险的增加主要归因于已知的与 ART 相关的母体 PE 风险因素，如母体年龄增加、未生育和代谢紊乱，例如多囊卵巢综合征 (PCOS) 患者。 然而，最近的研究表明，ART 是 PE 的独立危险因素。 更具体地说，当患者在人工准备的周期中进行冷冻胚胎移植 (FET) 时，始终观察到较高的 PE 发生率。 与发生排卵的自然周期不同，人工周期的特征是不存在排卵，因为黄体期是由外源性黄体酮给药诱导的。 有人提出，黄体的缺失会产生血管活性物质和血管生成物质（例如 VEG-F，松弛素），从而协调正确的胎盘发育，可能是造成这一观察结果的原因。 其他高危 ART 患者是异种卵母细胞（即 卵母细胞受体）可能是由于免疫冲突。
2016 年，ASPRE 试验公布了他们的结果，评估了胎儿医学基金会 (FMF) 开发的一种新的早孕筛查工具。 该算法考虑了有限数量的记忆母体特征、母体血压、作为血清生物标志物的胎盘生长因子 (PlGF) 的测量以及子宫动脉搏动指数的超声测量。 当检测到 PE 风险增加时 (>1/100)，从妊娠 16 周前开始每天服用阿司匹林。
自 2021 年 5 月起，布鲁塞尔 IVF 生育诊所向所有接受 ART 后怀孕的上述高危患者（包括 PCOS 和卵母细胞接受者）提供 FMF 孕早期 PE 筛查。 初步数据证实阳性筛查的发生率很高，总体风险为 18%，在卵母细胞接受者中高达 27%（相比之下，在自然受孕后的一般人群中报告的风险为 10%）。 据我们所知，用于 PE 预防的筛查工具和阿司匹林给药的适用性从未在 ART 后进行过专门评估。 PE 的发病机制很复杂，确切的分子致病过程仍在阐明中。 PE 具有广泛的临床表现，目前尚不清楚驱动这些差异的原因。 例如，至关重要的是早发性先兆子痫 (EOPE) 和迟发性先兆子痫 (LOPE) 之间的区别，早发性先兆子痫 (EOPE) 定义为妊娠 34 周前发生的 PE，晚发性先兆子痫 (LOPE) 定义为妊娠 34 周或之后发生的 PE。 在主要是胎盘疾病的 EOPE 中，绒毛外细胞滋养层细胞对螺旋动脉的侵袭受损被认为是关键的病理生理学组成部分。 这与 LOPE 相反，LOPE 被视为一种母体疾病，胎儿生长、胎盘老化与母体供应和心血管储备之间存在差异。 此外，胎盘单细胞 RNA 测序证实了 EOPE 和 LOPE 之间广泛不同的表达基因。 此外，已经研究了不同血清标志物（PlGF、sFLT-1、VEGF、瘦素、膜联蛋白……）的作用，但它们对 EOPE 和 LOPE 的贡献仍不清楚。
最后，非常有限但有趣的研究数据表明，孕前子宫内膜可能与怀孕期间 PE 的发展有关，重点是蜕膜化受损及其在 PE 起源中的作用。 鉴于上述具有 PE 风险的 ART 亚组之间患者特征的差异，我们的研究团队预计他们的 PE 发病机制是多种多样的。 通过该项目的多学科方法，无论是在临床还是基础研究层面，我们都希望阐明先兆子痫这一多因素疾病，以及它与不同 ART 高危人群的具体关系。 这样，最终，结果将指向 ART 后 PE 预防和治疗的目标，并将有助于降低与这种破坏性疾病相关的发病率和死亡率，目前无法治愈这种疾病，但可以终止妊娠.
假设：
工作包 1a：筛查阳性/发展为 PE 的 ART 患者和筛查阴性/未发展为 PE 的 ART 患者在孕前母体特征方面存在显着差异，并且这些确定的风险因素对于每个 ART 亚组都是特定的。
工作包 1b：孕前采集的子宫内膜组织/基质细胞/类器官在随后（即怀孕期间）阴性或阳性 PE 筛查、PE 发展和特定高风险 ART 组的功能上存在显着差异。
工作包 2a：阳性筛查/PE 发展（EOPE 与 LOPE）的发生率在不同的 ART 组之间存在显着差异。
工作包 2b：怀孕期间的参数（血压、血液中的生物标志物、超声、营养和心脏参数）在筛选阳性/发展中的 PE 的 ART 患者之间存在显着差异，并且这些确定的参数对于每个 ART 亚组都是特定的。
工作包 3：胎盘组织、胎膜、脐带组织和脐带血在表达分子途径上存在显着差异，具体取决于 PE 筛查阴性或阳性、是否发生 PE，并且特定于高危 ART 组。
实验设计：
不使用产品或医疗设备的前瞻性干预队列研究。
方法：
研究人群将被细分为两个不同的患者组。 当患者计划接受 ART 并且（在开始治疗之前）被怀疑在怀孕后发生 PE 的风险较高时，将要求患者参加该研究：
- 第 1 组将包括卵母细胞接受者，因为使用供体卵母细胞会使他们在怀孕期间容易发生潜在的免疫冲突，从而导致 PE 的发展
- 第 2 组将包括 PCOS 患者，因为内分泌和代谢异常使他们容易发生异常滋养细胞侵袭，从而导致 PE 发展工作包 1a：评估母体基线特征、实验室研究、超声检查、心脏和营养检查。
工作包 1b：在准备性非受孕测试-ART 周期（MOCK 周期）的黄体期收集和生物储存受孕前子宫内膜。 根据妊娠结果，组织可以解冻并用于基础研究实验（基质细胞系、类器官、蜕膜化实验、植入实验）。
工作包 2a：使用 FMF PE 筛查算法（我们中心的常规护理）对妊娠 11 至 14 周的患者进行筛查。 当患者被确定为 PE 发展的高风险 (>1/100) 时，建议他们服用阿司匹林（每天 160 毫克）直至妊娠 36 周。
工作包 2b：患者将在怀孕期间的不同时间点（妊娠 7、12、20、28、36 周）使用尿液取样、血液分析、血压测量、心脏和营养检查以及超声评估进行随访.
工作包3：采集分娩时的胎盘组织、胎膜、脐带组织和脐带血，用于基础研究分析。 评估无PE、EOPE和LOPE之间不同的分子途径和表达基因，以及这与不同高危人群的具体关系。
研究类型
注册 (预期的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Study nurses Brussels IVF
- 电话号码：+32 2 477 66 99
- 邮箱：studieverpleegkundigen_crg@uzbrussel.be
学习地点
-
-
-
Brussels、比利时、1090
- 招聘中
- Brussels IVF
-
接触：
- Study nurses
- 电话号码：+32 2 477 66 99
- 邮箱：studieverpleegkundigen_crg@uzbrussel.be
-
首席研究员：
- Shari Mackens, PhD, MD
-
副研究员：
- Margot Moeykens, MD
-
副研究员：
- Herman Tournaye, PhD, MD
-
副研究员：
- Caroline Roelens, MD
-
副研究员：
- Michel De Vos, PhD, MD
-
副研究员：
- Christophe Blockeel, PhD, MD
-
副研究员：
- Leonardo Gucciardo, PhD, MD
-
副研究员：
- Berlinde von Kemp, MD
-
副研究员：
- Elizabeth De Waele, PhD, MD
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
取样方法
研究人群
处于发生 PE 高风险并计划接受 ART 的患者：
- 卵母细胞接受者：患者计划接受用供体卵母细胞孕育的胚胎移植
- PCOS 患者：被诊断患有多囊卵巢综合征（鹿特丹标准）并计划接受 IVF/ICSI 或 IVM 治疗的患者
描述
纳入标准：
- 首次接受卵母细胞或接受 ART (IVF/ICSI) 的未生育 PCOS 患者
PCOS 的标准：必须满足以下三个标准中的两个：
- 少排卵或无排卵：月经周期 >35 天
雄激素过多症：
- 临床上：存在多毛症和/或严重痤疮并伴有脱发证实雄激素过多症或
- 生化：血清总睾酮 >52 ng/dl 或计算的游离睾酮 >0.64 ng/dl
多囊卵巢：
- 双侧卵巢每个卵巢卵泡数 (FNPO) ≥ 12 或
- 双侧卵巢体积≥10ml 或
- 一个卵巢有 ≥ 20 个卵泡（使用频率带宽包括 8 MHz 的阴道内超声换能器）或
- AMH ≥ 4.9 纳克/毫升
排除标准：
妊娠 20 周前已知原发性高血压或新发高血压
- 高血压定义为收缩压≥ 140 或舒张压≥ 90 两次独立测量，间隔至少 20 分钟，患者处于坐姿时测量或
- 患者已知患有高血压，由经过认证的医生诊断
怀孕前患有 1 型或 2 型糖尿病
当出现以下情况之一时，可确诊糖尿病：
- 空腹血糖 ≥ 126 mg/dl
- 在 75 克口服葡萄糖耐量试验期间 2 小时血浆葡萄糖水平 ≥ 200 mg/dL 或
- 已知患者患有糖尿病（1 型或 2 型），由经过认证的医生诊断
药物无法控制的甲状腺功能障碍：
- 甲状腺功能亢进症，在以下情况下做出诊断：
- 外周血 TSH <0.5 mIU/L 和 fT4 >1.9 ng/dl 或者
当患者被认证医生诊断为甲状腺功能亢进症时
甲状腺功能减退症，在以下情况下做出诊断：
- 外周血 TSH >5 mIU/L 和 fT4 <0.7 ng/dl 或者
- 当患者被认证医生诊断为甲状腺功能减退症时
- 其他内分泌疾病（包括库欣综合征、肾上腺功能不全、肢端肥大症）：对于诊断，我们将相信经过认证的内分泌学家的意见
- 心血管疾病（包括冠状动脉疾病、心律失常、心脏瓣膜疾病和心力衰竭）：对于诊断，我们将信任经过认证的心脏病专家的意见
- 肾病/肾功能不全：对于诊断，我们将相信经过认证的肾病专家的意见
- 系统性红斑狼疮：诊断我们会相信经过认证的内科医师的意见
- 抗磷脂综合征：对于诊断，我们将相信经过认证的内科医生的意见
- 肝功能障碍/疾病：对于诊断，我们将相信经过认证的胃肠病学家的意见
- 先兆子痫史
- 怀有已知异常胎儿的孕妇，例如染色体异常、四肢或器官结构畸形或任何其他产前诊断的综合症或缺陷
- 多胎妊娠
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
接受 ART 治疗的生育力低下的多囊卵巢综合征 (PCOS) 患者
外周血采集。
模拟冷冻胚胎制备周期。
子宫内膜管活检。
收集经血。
问卷调查。
营养/代谢评估。
心脏检查。
孕前和产前超声。
血压测量。
尿液分析。
|
该过程在没有任何麻醉的情况下进行，大约需要 5 分钟。 将一个小塑料管穿过子宫颈放入子宫腔。 子宫内膜组织被吸入管中。
使用超声评估胎儿生物测量和多普勒血流研究。
单次穿刺采集外周静脉血。
在塑料杯中收集尿液。
从荷尔蒙基线（周期的第 2 天或使用内分泌评估确认）开始每日雌二醇（progynova，oestrogel）给药。
当子宫内膜达到足够厚度（≥6.5 毫米）时（通常在 10-14 天后），每天给予黄体酮。
黄体酮给药后 6 天，将进行 pipelle 活检。
当这个测试周期结束并且月经开始时，将要求患者在大量/红色流量的第一个晚上将月经量收集在月经杯中。
第二天，患者将被要求将采集的经血带到我们的中心，他们将接受开始 ART 治疗所需的血液分析。
患者必须填写的问卷
在月经量大的第一天收集经血至少 6 小时
包括通过 BIA/全身 MRI 进行的身体成分分析和静息能量消耗 (REE) 分析。
使用经胸超声。
血压测量
|
|
卵母细胞受体
外周血采集。
模拟冷冻胚胎制备周期。
子宫内膜管活检。
收集经血。
问卷调查。
营养/代谢评估。
心脏检查。
孕前和产前超声。
血压测量。
尿液分析。
|
该过程在没有任何麻醉的情况下进行，大约需要 5 分钟。 将一个小塑料管穿过子宫颈放入子宫腔。 子宫内膜组织被吸入管中。
使用超声评估胎儿生物测量和多普勒血流研究。
单次穿刺采集外周静脉血。
在塑料杯中收集尿液。
从荷尔蒙基线（周期的第 2 天或使用内分泌评估确认）开始每日雌二醇（progynova，oestrogel）给药。
当子宫内膜达到足够厚度（≥6.5 毫米）时（通常在 10-14 天后），每天给予黄体酮。
黄体酮给药后 6 天，将进行 pipelle 活检。
当这个测试周期结束并且月经开始时，将要求患者在大量/红色流量的第一个晚上将月经量收集在月经杯中。
第二天，患者将被要求将采集的经血带到我们的中心，他们将接受开始 ART 治疗所需的血液分析。
患者必须填写的问卷
在月经量大的第一天收集经血至少 6 小时
包括通过 BIA/全身 MRI 进行的身体成分分析和静息能量消耗 (REE) 分析。
使用经胸超声。
血压测量
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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体重指数（公斤/平方米）
大体时间：1年
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测量身高和体重。
工作包 1：孕前代谢分析 工作包 2：孕期代谢分析
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1年
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总能量消耗（千卡/天）
大体时间：1年
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工作包 1：孕前代谢分析 工作包 2：孕期代谢分析
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1年
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6MWT圈数（个）
大体时间：1年
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6 分钟步行测试 工作包 1：孕前代谢分析 工作包 2：孕期代谢分析
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1年
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6MWT饱和起止（%）
大体时间：1年
|
6 分钟步行测试 工作包 1：孕前代谢分析 工作包 2：孕期代谢分析
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1年
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6MWT 的脉冲开始和结束
大体时间：1年
|
6 分钟步行测试 工作包 1：孕前代谢分析 工作包 2：孕期代谢分析
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1年
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有效最大握力（KPa）
大体时间：1年
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Hangrip 强度 工作包 1：孕前代谢分析 工作包 2：怀孕期间，代谢分析
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1年
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达到 50% 有效握力的时间（秒）
大体时间：1年
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Hangrip 强度 工作包 1：孕前代谢分析 工作包 2：怀孕期间，代谢分析
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1年
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IVSd (毫米)
大体时间：1年
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经胸超声 评估左心室和左心室收缩功能 工作包 1：孕前，工作包 2：怀孕期间，心脏评估
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1年
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PWTd (毫米)
大体时间：1年
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经胸超声 评估左心室和左心室收缩功能 工作包 1：孕前，工作包 2：怀孕期间，心脏评估
|
1年
|
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LVEDD (毫米)
大体时间：1年
|
经胸超声 评估左心室和左心室收缩功能 工作包 1：孕前，工作包 2：怀孕期间，心脏评估
|
1年
|
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IVS（毫米）
大体时间：1年
|
经胸超声 评估左心室和左心室收缩功能 工作包 1：孕前，工作包 2：怀孕期间，心脏评估
|
1年
|
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PWT（毫米）
大体时间：1年
|
经胸超声 评估左心室和左心室收缩功能 工作包 1：孕前，工作包 2：怀孕期间，心脏评估
|
1年
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LVESD（毫米）
大体时间：1年
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经胸超声 评估左心室和左心室收缩功能 工作包 1：孕前，工作包 2：怀孕期间，心脏评估
|
1年
|
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LV 质量（指数）mg/m2
大体时间：1年
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经胸超声 评估左心室和左心室收缩功能 工作包 1：孕前，工作包 2：怀孕期间，心脏评估
|
1年
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LVEF（视觉、手动修改的辛普森双翼飞机、自动 EF）（%）
大体时间：1年
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经胸超声 评估左心室和左心室收缩功能 工作包 1：孕前，工作包 2：怀孕期间，心脏评估
|
1年
|
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LV GLS (LV MW) (-%)
大体时间：1年
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经胸超声 评估左心室和左心室收缩功能 工作包 1：孕前，工作包 2：怀孕期间，心脏评估
|
1年
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E 波速度 (cm/s)
大体时间：1年
|
经胸超声 左心室舒张功能评估 工作包 1：孕前，工作包 2：孕期心脏评估
|
1年
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A 波速度 (cm/s)
大体时间：1年
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经胸超声 左心室舒张功能评估 工作包 1：孕前，工作包 2：孕期心脏评估
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1年
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减速时间（毫秒）
大体时间：1年
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经胸超声 左心室舒张功能评估 工作包 1：孕前，工作包 2：孕期心脏评估
|
1年
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E/A比率
大体时间：1年
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经胸超声 左心室舒张功能评估 工作包 1：孕前，工作包 2：孕期心脏评估
|
1年
|
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隔壁 e' (cm/s)
大体时间：1年
|
经胸超声 左心室舒张功能评估 工作包 1：孕前，工作包 2：孕期心脏评估
|
1年
|
|
侧壁 e' (cm/s)
大体时间：1年
|
经胸超声 左心室舒张功能评估 工作包 1：孕前，工作包 2：孕期心脏评估
|
1年
|
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E/e' 比率
大体时间：1年
|
经胸超声 左心室舒张功能评估 工作包 1：孕前，工作包 2：孕期心脏评估
|
1年
|
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隔膜 e'/侧 e' 比率
大体时间：1年
|
经胸超声 左心室舒张功能评估 工作包 1：孕前，工作包 2：孕期心脏评估
|
1年
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LA AP 直径 (mm)
大体时间：1年
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经胸超声 左心房评估 工作包 1：孕前，工作包 2：怀孕期间，心脏评估
|
1年
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LAESVi (mL/M2)
大体时间：1年
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经胸超声 左心房评估 工作包 1：孕前，工作包 2：怀孕期间，心脏评估
|
1年
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应变 (-%)
大体时间：1年
|
经胸超声 左心房评估 工作包 1：孕前，工作包 2：怀孕期间，心脏评估
|
1年
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丝锥 (mm)
大体时间：1年
|
经胸超声评估右心室和右心室收缩功能工作包 1：孕前，工作包 2：怀孕期间，心脏评估
|
1年
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|
RV s' (cm)
大体时间：1年
|
经胸超声评估右心室和右心室收缩功能工作包 1：孕前，工作包 2：怀孕期间，心脏评估
|
1年
|
|
RV GLS (RV MW) (-%)
大体时间：1年
|
经胸超声评估右心室和右心室收缩功能工作包 1：孕前，工作包 2：怀孕期间，心脏评估
|
1年
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收缩压、舒张压和平均动脉压 (mmHg)
大体时间：1年
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血压测量装置。
工作包一：孕前工作包二：孕期
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1年
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子宫动脉搏动指数
大体时间：1年
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超声波 工作包 1：孕前 工作包 2：怀孕期间
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1年
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（子）子宫内膜流 (1,2,3)
大体时间：1年
|
超声波 工作包 1：孕前 工作包 2：怀孕期间
|
1年
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PRL mRNA表达
大体时间：3个月
|
RNA测序工作包1：先入之见
|
3个月
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PRL 产量（纳克/毫升）
大体时间：3个月
|
ELISA 工作包 1：先入之见
|
3个月
|
|
IGFBP1 mRNA 表达
大体时间：3个月
|
RNA测序子宫内膜组织工作包1：先入之见
|
3个月
|
|
IGFBP1（皮克/毫升）
大体时间：3个月
|
ELISA 子宫内膜组织工作包 1：先入之见
|
3个月
|
|
PlGF（皮克/毫升）
大体时间：3个月
|
血液样本 工作包 1：孕前 工作包 2：孕期
|
3个月
|
|
sFLT1 (皮克/毫升)
大体时间：3个月
|
血液样本 工作包 1：孕前 工作包 2：孕期
|
3个月
|
|
生 (纳克/毫升)
大体时间：3个月
|
血液样本 工作包 1：孕前 工作包 2：孕期
|
3个月
|
|
阳性 PE 筛查的发生率 (%)
大体时间：6个月
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胎儿医学基础筛选算法。
工作包二：孕期
|
6个月
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估计胎儿体重（克）
大体时间：1年
|
超声工作包2：怀孕期间
|
1年
|
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PI脐动脉
大体时间：1年
|
超声工作包2：怀孕期间
|
1年
|
|
PI 子宫动脉
大体时间：1年
|
超声工作包2：怀孕期间
|
1年
|
|
诊断 PE 时的胎龄（周）
大体时间：1年
|
工作套餐二：孕期
|
1年
|
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PE发生率（%）
大体时间：1年
|
工作套餐二：孕期
|
1年
|
|
PE 的严重程度（轻度/重度）
大体时间：1年
|
工作套餐二：孕期
|
1年
|
|
分娩时胎龄（周）
大体时间：1年
|
工作包3：交货时
|
1年
|
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出生体重（克）
大体时间：1年
|
工作包3：交货时
|
1年
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1、5、10分钟后宝宝的APGAR分数（1-10）
大体时间：1年
|
工作包3：交货时
|
1年
|
|
胎盘的不同表达基因（DEGs）
大体时间：1年
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工作包 3：交付时 RNA 测序
|
1年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Shari Mackens, PhD, MD、Medical director Brussels IVF
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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