Med høj risiko for præeklampsi efter assisteret reproduktionsteknologi (HEART)

Baggrund:

Præeklampsi (PE) er et multisystemisk syndrom, der forekommer hos 4-5 % af gravide kvinder. Det er defineret ved en nyopstået hypertension (HT), der udvikler sig efter 20 ugers graviditet i kombination med en af ​​følgende enheder: proteinuri, maternel organdysfunktion og/eller uteroplacental insufficiens. Syndromets onde cirkel kan ende i livstruende komplikationer for mor og barn, og i dag er den eneste behandling af helbredelse fremkaldelse af fødslen. Udover problemerne i sygdommens akutte fase har kvinder, der har oplevet PE, vist sig at have en øget livstidsrisiko for at udvikle hjerte-kar-sygdom (CVD) og kronisk nyresygdom, mens børnene bærer konsekvenserne af deres præmaturitet og ofte efter intrauterin vækstrestriktion, synes også at være mere tilbøjelige til at udvikle metaboliske forstyrrelser som diabetes, HT og CVD senere i livet. Forskning, herunder data publiceret af min egen forskergruppe, viser, at risikoen for PE-udvikling hos subfertile patienter, der gennemgår assisteret reproduktionsteknologi (ART), er mere end fordoblet, med forekomster mellem 8-12%.

ART omfatter in vitro fertilisering (IVF) og intracytoplasmatisk spermainjektion (ICSI), ved brug af autologe eller heterologe kønsceller, efterfulgt af frisk eller frossen embryooverførsel. Den øgede risiko for PE i denne population er hovedsageligt blevet tilskrevet kendte maternelle PE-risikofaktorer forbundet med ART som øget moderens alder, nulliparitet og metaboliske forstyrrelser, f.eks. hos patienter med polycystisk ovariesyndrom (PCOS). Nylige undersøgelser har imidlertid vist, at ART er en uafhængig risikofaktor for PE. Mere specifikt observeres en højere PE-hyppighed konsekvent, når patienter har en frossen embryooverførsel (FET) i en kunstigt forberedt cyklus. I modsætning til i en naturlig cyklus, hvor ægløsning forekommer, er en kunstig cyklus karakteriseret ved fravær af ægløsning, da lutealfasen induceres af eksogen progesteronadministration. Det er blevet fremført, at fraværet af corpus luteum, der producerer vasoaktive og angiogene stoffer (f.eks. VEG-F, relaxin) og derved orkestrere en korrekt placentaudvikling, kunne holdes ansvarlig for denne observation. Andre højrisiko ART-patienter er modtagere af heterologe oocytter (dvs. oocytrecipienter) potentielt på grund af immunologiske konflikter.

I 2016 offentliggjorde ASPRE-forsøget deres resultater, der evaluerede et nyt screeningsværktøj i første trimester udviklet af Føtal Medicinfonden (FMF). Denne algoritme tager højde for et begrænset antal anamnestiske moderkarakteristika, moderens blodtryk, måling af placenta vækstfaktor (PlGF) som serumbiomarkør og ultralydsmåling af livmoderpulsårens pulsatilitetsindeks. Når der er påvist en øget risiko for PE (>1/100), gives aspirin dagligt, startende før 16 ugers graviditet.

Fra maj 2021 tilbydes FMF første trimester-screening for PE i Bruxelles IVF fertilitetsklinik til alle de ovenfor beskrevne højrisikopatienter, der er gravide efter ART (PCOS og oocytmodtagere inkluderet). Foreløbige data bekræfter en høj forekomst af positiv screening med en samlet risiko på 18 %, der når op til 27 % hos oocytrecipienter (sammenlignet med de rapporterede 10 % i den generelle befolkning efter spontan undfangelse). Så vidt vi ved, er anvendeligheden af ​​screeningsværktøjet og aspirinadministration til forebyggelse af PE aldrig blevet specifikt evalueret efter ART. PE etiopatogenese er kompleks, og de nøjagtige molekylære årsagsprocesser er stadig ved at blive optrevlet. PE har en bred vifte af kliniske præsentationer, og det er i øjeblikket uvist, hvad der driver disse forskelle. Af kritisk betydning er f.eks. forskellen mellem tidlig debut præeklampsi (EOPE), defineret som PE, der forekommer før 34 ugers svangerskab og sen indsættende præeklampsi (LOPE), defineret som PE, der forekommer ved eller efter 34 ugers graviditet. I EOPE, som hovedsageligt er en placentasygdom, er den svækkede invasion af spiralarterierne af de ekstravilløse cytotrofoblastceller blevet fremført som den vigtigste patofysiologiske komponent. Dette i modsætning til LOPE, der ses som en modersygdom, hvor der er uoverensstemmelse mellem fostervækst, moderkageældning og moderens forsyning og kardiovaskulær reserve. Yderligere bekræftede enkeltcellet RNA-sekventering på placenta de omfattende forskellige udtrykte gener mellem EOPE og LOPE. Også rollen af ​​forskellige serummarkører (PlGF, sFLT-1, VEGF, leptin, annexin ...) er blevet undersøgt, men deres bidrag til EOPE og LOPE er stadig uklart.

Endelig tyder meget begrænsede, men spændende forskningsdata på, at det prækonceptionelle endometrium kan være impliceret i PE-udvikling under graviditet, med fokus på nedsat decidualisering og dets rolle i PE-oprindelse. I betragtning af forskellene i patientkarakteristika mellem de ovennævnte ART-undergrupper med risiko for PE, forventer vores forskerhold, at deres PE-etiopatogenese er forskelligartet. Selvom dette projekts tværfaglige tilgang, både på et klinisk og grundlæggende forskningsniveau, håber vi at optrevle præeklampsi, en multifaktoriel sygdom, og dette i specifik relation til forskellige ART højrisikogrupper. På denne måde vil resultaterne i sidste ende pege mod mål for forebyggelse og behandling af PE efter ART og vil bidrage til et fald i sygeligheden og dødeligheden forbundet med denne ødelæggende sygdom, som der i øjeblikket ikke er nogen kur mod end afbrydelse af graviditeten. .

Hypotese:

Arbejdspakke 1a: der er en signifikant forskel i prækonceptionelle moderkarakteristika mellem ART-patienter, der screener positive/udviklende PE og ART-patienter, der screener negative/ikke udvikler PE, og disse identificerede risikofaktorer er specifikke for hver ART-undergruppe.

Arbejdspakke 1b: prækonceptionelt høstet endometrievæv/stromaceller/organoider rummer betydelige forskelle i funktion af den efterfølgende (dvs. under graviditeten) negative eller positive PE-screening, PE-udvikling og specifik højrisiko-ART-gruppe.

Arbejdspakke 2a: forekomsten af ​​en positiv screening/PE-udvikling (EOPE vs. LOPE) adskiller sig væsentligt mellem forskellige ART-grupper.

Arbejdspakke 2b: parametre under graviditeten (blodtryk, biomarkører i blodet, ultralyd, ernærings- og hjerteparametre) er signifikant forskellige mellem ART-patienter, der screener positiv/udvikler PE, og disse identificerede parametre er specifikke for hver ART-undergruppe.

Arbejdspakke 3: placentavæv, membraner, navlestrengsvæv og navlestrengsblod rummer betydelige forskelle i udtrykte molekylære veje afhængigt af negativ eller positiv PE-screening, PE-udvikling eller ej og er specifikke for højrisiko-ART-gruppen.

Eksperimentelt design:

Prospektiv interventionel kohorteundersøgelse uden brug af et produkt eller medicinsk udstyr.

Metode:

Undersøgelsespopulationen vil blive opdelt i to forskellige patientgrupper. Patienter vil blive bedt om at deltage i undersøgelsen, når de planlægger at gennemgå ART og er (allerede før starten af ​​deres behandling) mistænkt for at have højere risiko for udvikling af PE efter opnåelse af graviditet:

• Gruppe 1 vil omfatte oocytrecipienter, da brugen af ​​donoroocytter disponerer dem for en potentiel immunologisk konflikt under graviditeten, der bidrager til PE-udvikling
• Gruppe 2 vil inkludere PCOS-patienter, da endokrine og metaboliske abnormiteter disponerer dem for en unormal trofoblastinvasion, der bidrager til PE-udvikling. Arbejdspakke 1a: evaluering af moderbaselinekarakteristika, laboratorieundersøgelser, ultralydsundersøgelse, hjerte- og ernæringsmæssig oparbejdning.

Arbejdspakke 1b: høst og biobanking af prækonceptionelt endometrium under lutealfasen af ​​en præparativ ikke-konceptionel test-ART-cyklus (MOCK-cyklus). Afhængigt af resultatet af graviditeten kan væv optøs og bruges til grundforskningsforsøg (stromale cellelinjer, organoider, decidualiseringsforsøg, implantationsforsøg).

Arbejdspakke 2a: patienter screenes mellem 11- og 14-ugers svangerskab ved hjælp af FMF PE-screeningsalgoritmen (rutinepleje i vores center). Når patienter har en høj risiko for udvikling af PE (>1/100), rådes de til at tage aspirin (160 mg dagligt) indtil 36 ugers svangerskab.

Arbejdspakke 2b: patienter vil blive fulgt op på forskellige tidspunkter under deres graviditet (7, 12, 20, 28, 36 ugers graviditet) ved hjælp af urinprøvetagning, blodanalyse, blodtryksmåling, hjerte- og ernæringsmæssig oparbejdning og ultralydsevaluering .

Arbejdspakke 3: Indsamling af placentavæv, membraner, navlestrengsvæv og navlestrengsblod ved levering til grundforskningsanalyse. Evaluering af forskellige molekylære veje og udtrykte gener mellem ingen PE, EOPE og LOPE og dette i specifik relation til de forskellige højrisikogrupper.