В группе высокого риска преэклампсии после вспомогательных репродуктивных технологий (HEART)

Фон:

Преэклампсия (ПЭ) — мультисистемный синдром, встречающийся у 4-5% беременных. Он определяется впервые возникшей артериальной гипертензией (АГ), развивающейся после 20 недель беременности в сочетании с одним из следующих состояний: протеинурия, дисфункция материнских органов и/или маточно-плацентарная недостаточность. Порочный круг синдрома может закончиться опасными для жизни матери и ребенка осложнениями, и на сегодняшний день единственным способом излечения является индукция родов. Кроме того, помимо проблем в острой фазе заболевания, у женщин, перенесших ТЭЛА, выявлен повышенный пожизненный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и хронической болезни почек, а у детей - последствия их недоношенности и, зачастую, после задержки внутриутробного развития также, по-видимому, более склонны к развитию метаболических нарушений, таких как диабет, АГ и сердечно-сосудистые заболевания в более позднем возрасте. Исследования, в том числе данные, опубликованные моей собственной исследовательской группой, показывают, что риск развития ПЭ у субфертильных пациенток, подвергающихся вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ), более чем удваивается и составляет 8-12%.

ВРТ включает экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоидов (ИКСИ) с использованием аутологичных или гетерологичных гамет с последующим переносом свежих или замороженных эмбрионов. Повышенный риск ТЭЛА в этой популяции в основном связан с известными факторами риска ТЭЛА у матери, связанными с АРТ, такими как увеличение возраста матери, отсутствие рождаемости и метаболические нарушения, например. у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Однако недавние исследования показали, что АРТ является независимым фактором риска ТЭЛА. В частности, более высокая частота ПЭ постоянно наблюдается, когда пациенты переносят замороженные эмбрионы (FET) в искусственно подготовленном цикле. В отличие от естественного цикла, при котором происходит овуляция, искусственный цикл характеризуется отсутствием овуляции, поскольку лютеиновая фаза индуцируется введением экзогенного прогестерона. Выдвинуто предположение, что отсутствие желтого тела, продуцирующего вазоактивные и ангиогенные вещества (напр. VEG-F, релаксин) и, таким образом, организуя правильное развитие плаценты, можно считать ответственным за это наблюдение. Другие пациенты с высоким риском ВРТ являются реципиентами гетерологичных ооцитов (т.е. реципиенты ооцитов) потенциально из-за иммунологических конфликтов.

В 2016 году в исследовании ASPRE были опубликованы результаты оценки нового инструмента скрининга первого триместра, разработанного Фондом медицины плода (FMF). Этот алгоритм учитывает ограниченное количество анамнестических характеристик матери, кровяное давление матери, измерение плацентарного фактора роста (PlGF) в качестве сывороточного биомаркера и ультразвуковое измерение индекса пульсации маточной артерии. При выявлении повышенного риска ПЭ (>1/100) назначают аспирин ежедневно, начиная с 16-й недели беременности.

С мая 2021 года скрининг FMF первого триместра на ПЭ предлагается в Брюссельской клинике ЭКО для лечения бесплодия всем вышеописанным пациенткам из группы высокого риска, беременным после ВРТ (включая СПКЯ и реципиентов ооцитов). Предварительные данные подтверждают высокую частоту положительных результатов скрининга с общим риском 18%, достигающим 27% у реципиентов ооцитов (по сравнению с зарегистрированными 10% в общей популяции после спонтанного зачатия). Насколько нам известно, применимость инструмента скрининга и приема аспирина для профилактики ТЭЛА никогда специально не оценивалась после АРТ. Этиопатогенез ПЭ сложен, и точные молекулярные причинные процессы все еще не разгаданы. ТЭЛА имеет широкий спектр клинических проявлений, и в настоящее время неизвестно, чем обусловлены эти различия. Критически важным, например, является различие между ранней преэклампсией (EOPE), определяемой как PE, возникающей до 34 недель беременности, и поздней преэклампсией (LOPE), определяемой как PE, возникающей в 34 недели беременности или позже. При EOPE, являющемся в основном плацентарным заболеванием, в качестве ключевого патофизиологического компонента выдвинуто нарушение инвазии спиральных артерий вневорсинчатыми клетками цитотрофобласта. Это в отличие от LOPE, который рассматривается как материнское заболевание, при котором существует несоответствие между ростом плода, старением плаценты, запасами матери и сердечно-сосудистым резервом. Кроме того, секвенирование одноклеточной РНК на плацентах подтвердило обширное разнообразие экспрессируемых генов между EOPE и LOPE. Также была изучена роль различных сывороточных маркеров (PlGF, sFLT-1, VEGF, лептин, аннексин…), но их вклад в EOPE и LOPE до сих пор остается неясным.

Наконец, очень ограниченные, но интригующие данные исследований позволяют предположить, что преконцепционный эндометрий может быть вовлечен в развитие ПЭ во время беременности, с акцентом на нарушение децидуализации и ее роль в возникновении ПЭ. Учитывая различия в характеристиках пациентов между вышеупомянутыми подгруппами ВРТ с риском ТЭЛА, наша исследовательская группа ожидает, что их этиопатогенез ТЭЛА будет разнообразным. Несмотря на мультидисциплинарный подход этого проекта, как на клиническом уровне, так и на уровне фундаментальных исследований, мы надеемся раскрыть преэклампсию, многофакторное заболевание, и это в конкретном отношении к различным группам высокого риска АРТ. Таким образом, в конечном счете, результаты укажут на цели профилактики и лечения ТЭЛА после ВРТ и будут способствовать снижению заболеваемости и смертности, связанных с этим разрушительным заболеванием, от которого в настоящее время нет другого лечения, кроме прерывания беременности. .

Гипотеза:

Рабочий пакет 1a: существует значительная разница в материнских характеристиках до зачатия между пациентками с ВРТ, у которых скрининг положительная/развивающаяся ПЭ, и пациентками с ВРТ, у которых скрининг отрицательный/не развивающаяся ПЭ, и эти выявленные факторы риска специфичны для каждой подгруппы ВРТ.

Рабочий пакет 1b: ткань эндометрия/стромальные клетки/органоиды, собранные до зачатия, имеют значительные различия в функциях последующего (т.е. во время беременности) отрицательного или положительного скрининга на ПЭ, развития ПЭ и конкретной группы ВРТ высокого риска.

Рабочий пакет 2a: частота положительных результатов скрининга/развития ПЭ (EOPE по сравнению с LOPE) значительно различается в разных группах ВРТ.

Рабочий пакет 2б: параметры во время беременности (артериальное давление, биомаркеры в крови, УЗИ, нутритивные и сердечные параметры) достоверно различаются у ВРТ-пациенток с положительной/развивающейся ТЭЛА, и эти выявленные параметры специфичны для каждой ВРТ-подгруппы.

Рабочий пакет 3: плацентарная ткань, мембраны, пуповинная ткань и пуповинная кровь содержат значительные различия в выраженных молекулярных путях в зависимости от отрицательного или положительного результата скрининга ПЭ, развития или отсутствия ПЭ, и специфичны для группы высокого риска ВРТ.

Экспериментальная дизайн:

Проспективное интервенционное когортное исследование без использования продукта или медицинского устройства.

Методология:

Исследуемая популяция будет разделена на две разные группы пациентов. Пациенткам будет предложено принять участие в исследовании, когда они планируют пройти АРТ и у них (уже до начала лечения) есть подозрение на более высокий риск развития ПЭ после наступления беременности:

• В группу 1 войдут реципиенты ооцитов, так как использование донорских ооцитов предрасполагает их к потенциальному иммунологическому конфликту во время беременности, способствующему развитию ПЭ.
• Группа 2 будет включать пациенток с СПКЯ, так как эндокринные и метаболические нарушения предрасполагают их к аномальной инвазии трофобласта, способствующей развитию ПЭ. Рабочий пакет 1а: оценка исходных характеристик матери, лабораторные исследования, ультразвуковое исследование, обследование сердца и питания.

Рабочий пакет 1b: сбор и биобанкирование предконцептуального эндометрия во время лютеиновой фазы подготовительного неконцептуального цикла тест-АРТ (цикл MOCK). В зависимости от исхода беременности ткань можно разморозить и использовать для основных исследовательских экспериментов (стромальные клеточные линии, органоиды, эксперименты по децидуализации, эксперименты по имплантации).

Рабочий пакет 2а: пациентки проходят скрининг между 11-й и 14-й неделями беременности с использованием алгоритма скрининга FMF PE (рутинная помощь в нашем центре). Когда установлено, что пациентки относятся к группе высокого риска развития ТЭЛА (>1/100), им рекомендуется принимать аспирин (160 мг в день) до 36 недель беременности.

Рабочий пакет 2b: пациенты будут наблюдаться в разные моменты беременности (7, 12, 20, 28, 36 недель беременности) с использованием образцов мочи, анализа крови, измерения артериального давления, кардиологической и нутритивной диагностики и ультразвукового исследования. .

Рабочий пакет 3: сбор плацентарной ткани, оболочек, ткани пуповины и пуповинной крови во время родов для основного исследовательского анализа. Оценка различных молекулярных путей и экспрессируемых генов между отсутствием PE, EOPE и LOPE, и это в конкретном отношении к различным группам высокого риска.