En alto riesgo de preeclampsia después de la tecnología de reproducción asistida (HEART)

Fondo:

La preeclampsia (PE) es un síndrome multisistémico que ocurre en el 4-5% de las mujeres embarazadas. Se define por una hipertensión de nueva aparición (HTA) que se desarrolla después de las 20 semanas de gestación en combinación con una de las siguientes entidades: proteinuria, disfunción orgánica materna y/o insuficiencia uteroplacentaria. El círculo vicioso del síndrome puede terminar en complicaciones potencialmente mortales para la madre y el niño y, hoy en día, el único tratamiento de cura es la inducción del parto. Además, además de los problemas en la fase aguda de la enfermedad, se ha demostrado que las mujeres que sufrieron EP tienen un mayor riesgo de por vida de desarrollar enfermedad cardiovascular (ECV) y enfermedad renal crónica, mientras que los niños cargan con las consecuencias de su prematuridad y, a menudo, después de la restricción del crecimiento intrauterino, también parecen ser más propensos a desarrollar trastornos metabólicos como diabetes, HT y ECV más adelante en la vida. La investigación, incluidos los datos publicados por mi propio grupo de investigación, muestra que el riesgo de desarrollar EP en pacientes subfértiles que se someten a tecnología de reproducción asistida (ART) es más del doble, con incidencias entre el 8 y el 12 %.

ART incluye la fertilización in vitro (FIV) y la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), utilizando gametos autólogos o heterólogos, seguida de transferencia de embriones frescos o congelados. El mayor riesgo de PE en esta población se ha atribuido principalmente a los factores de riesgo maternos de PE asociados con el TAR, como el aumento de la edad materna, la nuliparidad y los trastornos metabólicos, p. en pacientes con síndrome de ovario poliquístico (SOP). Sin embargo, estudios recientes han demostrado que el TAR es un factor de riesgo independiente de EP. Más específicamente, se observa consistentemente una mayor incidencia de EP cuando los pacientes tienen una transferencia de embriones congelados (FET) en un ciclo preparado artificialmente. A diferencia de un ciclo natural en el que se produce la ovulación, un ciclo artificial se caracteriza por la ausencia de ovulación ya que la fase lútea es inducida por la administración de progesterona exógena. Se ha propuesto que la ausencia del cuerpo lúteo, que produce sustancias vasoactivas y angiogénicas (p. VEG-F, relaxina) y, por lo tanto, orquestar un correcto desarrollo placentario, podría ser responsable de esta observación. Otras pacientes de TAR de alto riesgo son receptoras de ovocitos heterólogos (es decir, receptoras de ovocitos) posiblemente debido a conflictos inmunológicos.

En 2016, el ensayo ASPRE publicó sus resultados al evaluar una nueva herramienta de detección del primer trimestre desarrollada por la fundación de medicina fetal (FMF). Este algoritmo tiene en cuenta un número limitado de características anamnésicas maternas, la presión arterial materna, la medición del factor de crecimiento placentario (PlGF) como biomarcador sérico y la medición ultrasonográfica del índice de pulsatilidad de la arteria uterina. Cuando se ha detectado un aumento del riesgo de PE (> 1/100), se administra aspirina diariamente, comenzando antes de las 16 semanas de gestación.

A partir de mayo de 2021, la prueba de detección de PE en el primer trimestre de FMF se ofrece en la clínica de fertilidad de FIV de Bruselas a todas las pacientes embarazadas de alto riesgo descritas anteriormente después de TAR (incluidas las receptoras de SOP y de ovocitos). Los datos preliminares confirman una alta incidencia de cribado positivo con un riesgo global del 18%, llegando hasta el 27% en receptoras de ovocitos (frente al 10% comunicado en la población general tras concepción espontánea). Hasta donde sabemos, la aplicabilidad de la herramienta de detección y la administración de aspirina para la prevención de la EP nunca se ha evaluado específicamente después del TAR. La etiopatogenia de la EP es compleja y los procesos causales moleculares exactos aún se están descifrando. La EP tiene una amplia gama de presentaciones clínicas y actualmente se desconoce qué impulsa estas diferencias. De importancia crítica, por ejemplo, es la diferencia entre la preeclampsia de aparición temprana (EOPE), definida como la EP que ocurre antes de las 34 semanas de gestación, y la preeclampsia de aparición tardía (LOPE), definida como la EP que ocurre a las 34 semanas de gestación o después. En la EOPE, que es principalmente una enfermedad placentaria, la alteración de la invasión de las arterias espirales por parte de las células citotrofoblásticas extravellosas se ha presentado como el componente fisiopatológico clave. Esto a diferencia de la LOPE, que es vista como una enfermedad materna, donde existe una discrepancia entre el crecimiento fetal, el envejecimiento de la placenta y el suministro y la reserva cardiovascular materna. Además, la secuenciación de ARN de una sola célula en placentas confirmó la gran diferencia de genes expresados ​​entre EOPE y LOPE. Además, se ha estudiado el papel de diferentes marcadores séricos (PlGF, sFLT-1, VEGF, leptina, anexina…), pero su contribución a EOPE y LOPE aún no está clara.

Por último, datos de investigación muy limitados pero intrigantes sugieren que el endometrio preconcepcional podría estar implicado en el desarrollo de la EP durante el embarazo, centrándose en la alteración de la decidualización y su papel en el origen de la PE. Dadas las diferencias en las características de los pacientes entre los subgrupos de ART mencionados anteriormente con riesgo de PE, nuestro equipo de investigación espera que su etiopatogenia de la PE sea diversa. A través del enfoque multidisciplinario de este proyecto, tanto a nivel clínico como de investigación fundamental, esperamos desentrañar la preeclampsia, una enfermedad multifactorial, y esto en relación específica con diferentes grupos de alto riesgo de TRA. De esta manera, en última instancia, los resultados apuntarán hacia objetivos para la prevención y el tratamiento de la PE posterior a la TAR y contribuirán a disminuir la morbilidad y la mortalidad asociadas a esta devastadora enfermedad, para la cual, actualmente, no existe cura pero sí la interrupción del embarazo. .

Hipótesis:

Paquete de trabajo 1a: existe una diferencia significativa en las características maternas preconcepcionales entre las pacientes de TAR con resultado positivo/que desarrollan EP y las pacientes con ART que tienen resultado negativo/que no desarrollan PE y estos factores de riesgo identificados son específicos para cada subgrupo de ART.

Paquete de trabajo 1b: tejido endometrial/células estromales/organoides recolectados antes de la concepción albergan diferencias significativas en la función de la detección de PE negativa o positiva posterior (es decir, durante el embarazo), el desarrollo de PE y el grupo específico de TAR de alto riesgo.

Paquete de trabajo 2a: la incidencia de un cribado positivo/desarrollo de EP (EOPE frente a LOPE) difiere significativamente entre los diferentes grupos de TAR.

Paquete de trabajo 2b: los parámetros durante el embarazo (presión arterial, biomarcadores en la sangre, ecografía, parámetros nutricionales y cardíacos) son significativamente diferentes entre las pacientes de TAR que dan positivo o desarrollan EP y estos parámetros identificados son específicos para cada subgrupo de TAR.

Paquete de trabajo 3: el tejido placentario, las membranas, el tejido del cordón umbilical y la sangre del cordón umbilical albergan diferencias significativas en las vías moleculares expresadas según el cribado de PE negativo o positivo, el desarrollo o no de PE y son específicos para el grupo de TAR de alto riesgo.

Diseño experimental:

Estudio prospectivo de cohorte intervencionista sin uso de producto ni dispositivo médico.

Metodología:

La población del estudio se subdividirá en dos grupos de pacientes diferentes. Se les pedirá a los pacientes que participen en el estudio cuando planeen someterse a TAR y se sospeche (ya antes del inicio de su tratamiento) que tienen un mayor riesgo de desarrollar EP después de lograr el embarazo:

• El grupo 1 incluirá a las receptoras de ovocitos ya que el uso de ovocitos de donantes las predispone a un posible conflicto inmunológico durante el embarazo que contribuye al desarrollo de la EP
• El grupo 2 incluirá a pacientes con SOP, ya que las anomalías endocrinas y metabólicas las predisponen a una invasión trofoblástica anormal que contribuye al desarrollo de la EP. Paquete de trabajo 1a: evaluación de las características basales maternas, estudios de laboratorio, ecografía, evaluación cardíaca y nutricional.

Paquete de trabajo 1b: recolección y biobanco de endometrio preconcepcional durante la fase lútea de un ciclo preparatorio de ART de prueba no concepcional (ciclo MOCK). Según el resultado del embarazo, el tejido se puede descongelar y utilizar para experimentos de investigación básicos (líneas celulares estromales, organoides, experimentos de decidualización, experimentos de implantación).

Paquete de trabajo 2a: los pacientes son evaluados entre las 11 y 14 semanas de gestación utilizando el algoritmo de detección de FMF PE (atención de rutina en nuestro centro). Cuando se determina que los pacientes tienen un alto riesgo de desarrollar PE (>1/100), se les recomienda tomar aspirina (160 mg al día) hasta las 36 semanas de gestación.

Paquete de trabajo 2b: se realizará un seguimiento de las pacientes en diferentes momentos durante su embarazo (7, 12, 20, 28, 36 semanas de gestación) mediante muestreo de orina, análisis de sangre, medición de la presión arterial, evaluación cardíaca y nutricional y evaluación por ultrasonido .

Paquete de trabajo 3: recolección de tejido placentario, membranas, tejido del cordón umbilical y sangre del cordón umbilical en el momento del parto para análisis de investigación básica. Evaluación de diferentes vías moleculares y genes expresados ​​entre no PE, EOPE y LOPE y esto en relación específica a los diferentes grupos de alto riesgo.