À haut risque de prééclampsie après une technologie de procréation assistée (HEART)

Arrière-plan:

La pré-éclampsie (PE) est un syndrome multisystémique survenant chez 4 à 5 % des femmes enceintes. Elle est définie par une hypertension (HT) d'apparition récente se développant après 20 semaines de gestation en association avec l'une des entités suivantes : protéinurie, dysfonctionnement des organes maternels et/ou insuffisance utéroplacentaire. Le cercle vicieux du syndrome peut aboutir à des complications potentiellement mortelles pour la mère et l'enfant et, aujourd'hui, le seul traitement de guérison est l'induction de l'accouchement. De plus, outre les problèmes de la phase aiguë de la maladie, il a été démontré que les femmes qui ont subi une EP ont un risque accru de développer une maladie cardiovasculaire (MCV) et une maladie rénale chronique, tandis que les enfants portent les conséquences de leur prématurité et, souvent, à la suite d'un retard de croissance intra-utérin, semblent également être plus susceptibles de développer des troubles métaboliques comme le diabète, l'HT et les maladies cardiovasculaires plus tard dans la vie. La recherche, y compris les données publiées par mon propre groupe de recherche, montre que le risque de développement de l'EP chez les patients hypofertiles subissant une technologie de procréation assistée (ART) est plus que doublé, avec des incidences comprises entre 8 et 12 %.

L'ART comprend la fécondation in vitro (FIV) et l'injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI), à l'aide de gamètes autologues ou hétérologues, suivies d'un transfert d'embryons frais ou congelés. Le risque accru d'EP au sein de cette population a été principalement attribué à des facteurs de risque maternels d'EP connus associés au TAR, tels que l'âge maternel accru, la nulliparité et les troubles métaboliques, par ex. chez les patients atteints du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Des études récentes ont cependant montré que l'ART est un facteur de risque indépendant d'EP. Plus précisément, une incidence plus élevée d'EP est systématiquement observée lorsque les patients subissent un transfert d'embryon congelé (TEF) dans un cycle préparé artificiellement. Contrairement à un cycle naturel dans lequel l'ovulation se produit, un cycle artificiel se caractérise par l'absence d'ovulation car la phase lutéale est induite par l'administration de progestérone exogène. Il a été avancé que l'absence de corps jaune produisant des substances vasoactives et angiogéniques (par ex. VEG-F, relaxine) et orchestrant ainsi un développement placentaire correct, pourraient être tenus pour responsables de cette observation. D'autres patientes sous TAR à haut risque sont des receveuses d'ovocytes hétérologues (c.-à-d. receveuses d'ovocytes) potentiellement dues à des conflits immunologiques.

En 2016, l'essai ASPRE a publié ses résultats évaluant un nouvel outil de dépistage du premier trimestre développé par la fondation de médecine fœtale (FMF). Cet algorithme prend en compte un nombre limité de caractéristiques maternelles anamnestiques, la tension artérielle maternelle, la mesure du facteur de croissance placentaire (PlGF) comme biomarqueur sérique et la mesure échographique de l'indice de pulsatilité de l'artère utérine. Lorsqu'un risque accru d'EP a été détecté (>1/100), de l'aspirine est administrée quotidiennement, en commençant avant 16 semaines de gestation.

Depuis mai 2021, le dépistage FMF du premier trimestre de l'EP est proposé dans la clinique de fertilité FIV de Bruxelles à toutes les patientes à haut risque décrites ci-dessus enceintes après ART (OPK et receveuses d'ovocytes incluses). Les données préliminaires confirment une incidence élevée de dépistage positif avec un risque global de 18 %, atteignant jusqu'à 27 % chez les receveuses d'ovocytes (par rapport aux 10 % rapportés dans la population générale suite à une conception spontanée). À notre connaissance, l'applicabilité de l'outil de dépistage et de l'administration d'aspirine pour la prévention de l'EP n'a jamais été spécifiquement évaluée après la TAR. L'étiopathogénie de l'EP est complexe et les processus causaux moléculaires exacts sont encore en cours de décryptage. L'EP a un large éventail de présentations cliniques et on ignore actuellement ce qui motive ces différences. Par exemple, la différence entre la pré-éclampsie précoce (EOPE), définie comme une EP survenant avant 34 semaines de gestation, et la pré-éclampsie tardive (LOPE), définie comme une EP survenant à ou après 34 semaines de gestation, est d'une importance cruciale. Dans l'EOPE, qui est principalement une maladie placentaire, l'invasion altérée des artères spiralées par les cellules cytotrofoblastiques extravilleuses a été avancée comme le composant physiopathologique clé. Ceci contrairement à LOPE, qui est considérée comme une maladie maternelle, où il existe un décalage entre la croissance fœtale, le vieillissement du placenta et l'apport maternel et la réserve cardiovasculaire. En outre, le séquençage de l'ARN unicellulaire sur les placentas a confirmé les nombreux gènes exprimés différents entre EOPE et LOPE. Aussi, le rôle de différents marqueurs sériques (PlGF, sFLT-1, VEGF, leptine, annexine…) a été étudié, mais leur contribution à EOPE et LOPE reste encore mal connue.

Enfin, des données de recherche très limitées mais intrigantes suggèrent que l'endomètre préconceptionnel pourrait être impliqué dans le développement de l'EP pendant la grossesse, en mettant l'accent sur la décidualisation altérée et son rôle dans l'origine de l'EP. Compte tenu des différences dans les caractéristiques des patients entre les sous-groupes de TAR mentionnés ci-dessus à risque d'EP, notre équipe de recherche s'attend à ce que leur étiopathogenèse de l'EP soit diversifiée. Par l'approche multidisciplinaire de ce projet, tant au niveau de la recherche clinique que fondamentale, nous espérons démêler la pré-éclampsie, une maladie multifactorielle, et ceci en relation spécifique avec les différents groupes à haut risque d'ART. De cette façon, à terme, les résultats indiqueront des cibles pour la prévention et le traitement de l'EP après ART et contribueront à une diminution de la morbidité et de la mortalité associées à cette maladie dévastatrice, pour laquelle, actuellement, aucun remède mais l'interruption de grossesse n'est disponible. .

Hypothèse:

Work package 1a : il existe une différence significative dans les caractéristiques maternelles préconceptionnelles entre les patientes sous TAR dépistées positives/en développement d'EP et les patientes sous TAR dépistées négatives/ne développant pas d'EP et ces facteurs de risque identifiés sont spécifiques à chaque sous-groupe de TAR.

Groupe de travail 1b : les tissus endométriaux/cellules stromales/organoïdes prélevés avant la conception présentent des différences significatives en fonction du dépistage ultérieur (c'est-à-dire pendant la grossesse) de l'EP négatif ou positif, du développement de l'EP et du groupe spécifique de TAR à haut risque.

Work package 2a : l'incidence d'un dépistage positif/développement de l'EP (EOPE vs. LOPE) diffère significativement entre les différents groupes de TAR.

Work package 2b : les paramètres au cours de la grossesse (pression artérielle, biomarqueurs dans le sang, ultrasons, paramètres nutritionnels et cardiaques) sont significativement différents entre les patientes sous TAR dépistées positives/en développement d'EP et ces paramètres identifiés sont spécifiques à chaque sous-groupe de TAR.

Groupe de travail 3 : le tissu placentaire, les membranes, le tissu de cordon et le sang de cordon présentent des différences significatives dans les voies moléculaires exprimées en fonction du dépistage de l'EP négatif ou positif, du développement de l'EP ou non et sont spécifiques au groupe ART à haut risque.

Conception expérimentale:

Étude de cohorte interventionnelle prospective sans utilisation de produit ni de dispositif médical.

Méthodologie:

La population étudiée sera subdivisée en deux groupes de patients différents. Les patientes seront invitées à participer à l'étude lorsqu'elles prévoient de subir un TAR et sont (déjà avant le début de leur traitement) suspectées d'être à risque plus élevé de développer une EP après avoir atteint une grossesse :

• Le groupe 1 comprendra les receveuses d'ovocytes car l'utilisation d'ovocytes de donneuse les prédispose à un conflit immunologique potentiel pendant la grossesse contribuant au développement de l'EP
• Le groupe 2 comprendra des patientes atteintes du SOPK, car des anomalies endocriniennes et métaboliques les prédisposent à une invasion trophoblastique anormale contribuant au développement de l'EP. Groupe de travail 1a : évaluation des caractéristiques maternelles de base, études de laboratoire, examen échographique, bilan cardiaque et nutritionnel.

Lot de travaux 1b : prélèvement et biobanque de l'endomètre préconceptionnel pendant la phase lutéale d'un cycle de test-ART préparatif non conceptionnel (cycle MOCK). Selon l'issue de la grossesse, les tissus peuvent être décongelés et utilisés pour des expériences de recherche fondamentale (lignées cellulaires stromales, organoïdes, expériences de décidualisation, expériences d'implantation).

Work package 2a : les patientes sont dépistées entre 11 et 14 semaines de gestation à l'aide de l'algorithme de dépistage FMF PE (soins de routine dans notre centre). Lorsqu'il est déterminé que les patientes présentent un risque élevé de développement d'EP (> 1/100), il leur est conseillé de prendre de l'aspirine (160 mg par jour) jusqu'à 36 semaines de gestation.

Work package 2b : les patientes seront suivies à différents moments de leur grossesse (7, 12, 20, 28, 36 semaines de gestation) à l'aide d'un prélèvement d'urine, d'une analyse sanguine, d'une mesure de la pression artérielle, d'un bilan cardiaque et nutritionnel et d'une évaluation par ultrasons .

Lot de travail 3 : collecte de tissu placentaire, de membranes, de tissu de cordon ombilical et de sang de cordon au moment de l'accouchement pour analyse de recherche fondamentale. Evaluation des différentes voies moléculaires et des gènes exprimés entre no PE, EOPE et LOPE et ceci en relation spécifique avec les différents groupes à haut risque.